Lungenkrebs ist die am häufigsten diagnostizierte Krebsart weltweit und die führende Ursache von Krebs-Todesfälle, töten pro Jahr mehr als Brust -, Dickdarm-und Prostatakrebs zusammen. Im Laufe der Jahre, Studium der lung cancer genome begünstigen die Entwicklung der medikamentösen Therapien, die target-Mutationen in bestimmten Genen und pathways. Aber trotz dieser Fortschritte, das überleben bei Lungenkrebs-Patienten nach wie vor gering (unter 20 Prozent).
Während immens informativ, das Genom stellt nur eine Schicht von Informationen über Krebs-Zellen “ Innenleben. Schreiben Sie in ZelleWissenschaftler des Broad Institute des MIT und Harvard und einer internationalen Gruppe von Mitarbeitern, die Teilnahme an der National Cancer Institute Klinische Proteomik Tumor Analysis Consortium (CPTAC) berichten, dass durch die Einnahme einer proteogenomic Ansatz—eine, die integriert Genomik umfassende Proteomik—Sie haben herausgefunden, wie Mutationen, die Fahrt Lungenkrebs Einfluss auf die Aktivität von Schlüssel-Proteinen und identifizierten ebenfalls neue Interaktionen zwischen Tumoren und dem Immunsystem. Die Ergebnisse zeigen Möglichkeiten für neue Therapien und ein tieferes Verständnis der Lungen-Krebs-Biologie, dass Studien des Genoms allein nicht konnte. Die Forscher haben die Daten, die durch diese Studie der Wissenschaft zur Verfügung über die CPTAC-data-portal.
„Gene können die Blaupausen, aber am Ende des Tages Proteine sind die Motoren der Biologie,“ sagte Michael Gillette, senior group leader in der Breite Proteomics-Gruppe, eine kritische Sorgfalt Arzt am Massachusetts General Hospital, co-erste Autor der Studie mit Proteomics group research scientist Shankha Satpathy, und co-entsprechenden Autor mit Satpathy und Proteomik-Gruppe senior director und Institut Wissenschaftler Steven Carr. „Eine genaue Beschreibung der Krebs Proteom-und Ihre post-translationale Modifikationen ist Dreh-und Angelpunkt für das Verständnis, was die wichtigsten therapeutischen Innovationen sein könnte.“
Neue Ebenen des Verstehens
Arbeiten durch CPTAC, die research-team untersuchten Tumoren und abgestimmt normalen Gewebe prospektiv gesammelt von 110 Patienten mit Lungen-Adenokarzinom, eine Art von non-small cell lung cancer. Die Kohorte umfasste Patienten aus acht Ländern repräsentieren eine vielfältige Palette von ancestries, sowie ein Gleichgewicht von Patienten mit und ohne eine Geschichte des Rauchens.
Im Labor, das team umfassend und systematisch profiliert, die make-up -, Aktivierungs-Zustand (gemessen durch protein-Phosphorylierung), und andere post-translationale Modifikationen (einschließlich Acetylierung) der Lunge Krebs Proteom -, Abgleich der Daten mit Mutationen und anderen features der einzelnen tumor-Genoms und Vergleich von Daten, die gegen das normale Lungengewebe von jedem Patienten.
„Mit Blick auf die Phosphorylierung und andere post-translationale Modifikationen von Proteinen und die Verbindung dieser Daten zu Genomik“ Satpathy erklärt, „Sie können wirklich ein Gefühl dafür bekommen, wie Treiber-Mutationen in das Genom tatsächlich Einfluss Signaltransduktion innerhalb der Zelle.“
Die Daten bereitgestellt viele einzigartige Beobachtungen, dass würde nicht ersichtlich sein, aus Genomik allein. Zum Beispiel, Ihre Analyse vorgeschlagen, die Existenz einer bisher noch undefinierten vierten molekularen Subtyp von Lungen-Adenokarzinom, mit einem einzigartigen biologischen Signaltransduktion und Immunantwort Profil und die klinische Relevanz.
Das team berichtete auch, dass bestimmte wichtige Proteine wurden hoch aktiviert in Tumoren mit ALK-Fusionen oder EGFR oder KRAS-Mutationen—drei gemeinsame Fahrt Mutationen in Lungen-Adenokarzinom— und beschrieb die nachgelagerten Auswirkungen der Treiber-Mutationen auf die expression, Phosphorylierung und Acetylierung von verschiedenen Krebs-verbundenen Proteinen, sowie Ausreißer-kinase-expression. Insbesondere stellten Sie fest, dass die protein-PTPN11 (auch als SHP2) war Häufig und stark aktiviert ALK-fusion – und EGFR-mutation-driven Tumoren. PTPN11 ist ein bekanntes therapeutisches Ziel, und Ihre Daten legen nahe, dass Patienten, deren Tumoren Hafen diese genomischen Aberrationen profitieren möglicherweise von Therapien, reduzieren PTPN11-Aktivität.
Ihre Erkenntnisse auch auf das immun-mikroumgebung von Tumoren, offenbart features, die helfen, zu erklären, Aspekte der die Reaktion des Immunsystems auf Tumoren und markieren potenzielle Ziele für immun-modifizierende Therapien (auch bekannt als Immuntherapie). Zum Beispiel, das team festgestellt, dass immun – „kalt“ – Tumoren (diejenigen, die mit wenig infiltration durch Zellen des Immunsystems) beherbergen Mutationen im STK11-gen zeigte auch ein starkes signal, nachweisbar nur durch Proteomik, für die Neutrophile degranulation, ein Prozess, der möglicherweise Einfluss auf die anti-tumor-Immunantwort.
Darüber hinaus fand das team Hinweise darauf, dass einige immun „hot“ – Tumoren (diejenigen, die mit Markierungen darauf hindeutet, Sie werden aktiv unterwandert von Immunzellen) hatte in der Tat angebracht, Ihre eigene Verteidigung, füllen sich mit immun-hemmenden Zellen so zu „verstecken“ aus dem host-defense-system. Diese Untergruppe von Tumoren ebenfalls erhöht die Produktion von IDO1 und CTLA4, zwei Faktoren, die wirken wie Bremsen auf die Immunzellen. Dieser Befund deutet darauf hin, dass Immuntherapien, hemmen diese Ziele auch ermöglichen, die für eine erfolgreiche Patienten-Reaktion.
Eindeutig, die CPTAC Kohorte enthalten fast die gleiche Anzahl der Patienten mit und ohne eine Geschichte des Rauchens. Durch den Vergleich von Tumor-und normalen Geweben über diese beiden Gruppierungen, die research-team identifiziert mehrere Wege, die zum Ausdruck gebracht wurden anders zwischen Rauchern und nie-Raucher “ – Tumoren. Diese Unterschiede stellen die biologischen Erkenntnisse, die das team konnte nicht abrufen, auf der Ebene der DNA oder RNA, weitere Hervorhebung der Mehrwert der Proteom-Charakterisierung. Die Analysen, die auch nominiert das protein ARHGEF5 als potentielles Ziel in der nie-Raucher.
„Was all dies hervorgehoben hat, ist, dass Sie wirklich zu verstehen, die tiefen Nuancen von Biologie erfordert einen unglaublich hohen Grad der integration, über molekulare profiling, über Institutionen und über Kompetenzbereichen,“ Gillette hingewiesen. „All dies muss zusammen kommen, damit ein kohärentes und sinnvolles Ergebnis, das könnten Patienten profitieren in der Zukunft.“
Diese Studie und eine Ergänzende man konzentrierte sich auf Lungenkrebs bei Patienten aus Ost-Asien, ferner auch veröffentlicht in Cell, sind Teil einer Serie von Studien, unterstützt durch das National Cancer Institute (NCI) CPTAC und International Cancer Proteogenomic Konsortium Programmen zur Bekämpfung von Krebs mit Hilfe von proteogenomics und Präzision der Onkologie. Beide Ebenen umfassende multi-omic analysis zu entdecken, Erkenntnisse, die sonst getrennt bleiben. Die Entdeckung neuer Lungen-tumor-Biologie und einen durchgängigen look zu einem frühen Zeitpunkt LUAD Entwicklung bietet eine deutliche Steigerung zu helfen, Strategien für die Erkennung und das management.
Die bisher veröffentlichten Papiere aus diesen Programmen haben sich auf die Endometrium -, Nieren -, Brust -, Eierstock-und Darmkrebs. Beide Studien produziert proteogenomic Datensätze, die verfügbar sind als einzigartige öffentliche Ressource für Forscher und Kliniker suchen, um besser zu verstehen und behandeln Lungenkrebs.
„Diese Studien und Datensätze zeigen, um eine Zukunft für wirklich translationale und klinische Proteomik“, sagte Satpathy. „Mit dieser und anderen, ähnlichen Zukunft-datasets können wir beginnen, zu denken, über das erstellen von Ressourcen, die bestätigen können, oder die Antwort auf bestimmte Fragen zu Lungen-Krebs-Biologie und Behandlung. Und jetzt sind wir in einer position, wo, wenn jemand eine Frage hat und sammeln kann, die entsprechenden Proben, wir können zusammenarbeiten und bringen eine neue Perspektive in der Krebs-Biologie.“