Eine neue Täter—Schwefelwasserstoff—gefunden wurde, der für die tödliche Infektionskrankheit Tuberkulose. Schwefelwasserstoff-gas ist bekannt für seinen Geruch nach faulen Eiern, doch es hat normale physiologische Funktionen im menschlichen Körper, um die Kommunikation zwischen den Zellen.
Wenn Tuberkulose-Bakterien dringen in die Lunge, allerdings, die Mengen von Schwefelwasserstoff in der Lunge mikroumgebung erscheinen, zu stark erhöhen, und das macht die Mikrobe mehr virulent und besser in der Lage zu blockieren, die körpereigene schützende Immunantwort, so die Forschung, geführt von Andries „Adrie“ Steyn, Ph. D., eine Universität von Alabama in Birmingham professor der Mikrobiologie.
Die Quelle dieser Schwefelwasserstoff? Mycobacterium tuberculosis-Bakterien, oder Mtb, sind in der Lage zu induzieren menschlichen Makrophagen-Immunzellen, um mehr zu produzieren Schwefelwasserstoff. So, Mtb-exploits Makrophagen Stoffwechsel zu erhöhen Mtb Virulenz. Während der Krankheit, Mtb wächst und sicher weiterhin besteht innerhalb der Makrophagen, die Immunzellen, die normalerweise schützte die Lunge durch das töten von den aufgenommenen Bakterien. In einem bakteriellen Sinn, Mtb-werden Wölfe im Schafspelz.
„Nach bestem wissen“ Steyn sagte, „keine Studie berichtete noch eine Rolle für die Gastgeber Schwefelwasserstoff in der Kontrolle von bakteriellen Erkrankung.“
Zwei Forschungsarbeiten, die von Steyn und Kollegen—die ersten Beschreibungen dieses unerwartete Rolle für host-generierten Schwefelwasserstoff in der bakteriellen Pathogenese—veröffentlicht in „Nature Communications“ und Proceedings of the National Academy of Sciences, oder PNAS.
„Tuberkulose ist verantwortlich für über eineinhalb Millionen Todesfälle jedes Jahr, und rund 2 Milliarden Menschen sind latent infiziert mit Mtb auf der Welt“, Steyn sagte. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass Mtb-exploits host-derived hydrogen sulfide das Wachstum zu fördern und Krankheit und schlage vor, dass host-gerichtete Therapien gezielt gegen Schwefelwasserstoff-Produktion nützlich sein kann für das management von Tuberkulose und anderen mikrobiellen Infektionen.“
Steyn beaufsichtigt Labors an UAB und auf der Africa Health Research Institute, oder AHRI, in Durban, KwaZulu-Natal, Süd-Afrika, einem Gebiet, das dem weltweiten Epizentrum für Tuberkulose-Infektionen. Die Experimentatoren verwendet zwei verschiedene Maus-Modelle und zeigte auch klinische Relevanz durch die Untersuchung der räumlichen Verteilung von menschlichen Schwefelwasserstoff-generating Enzyme in der Lunge herausgeschnitten Proben aus der Südafrikanischen Tuberkulose-Patienten. Die Proben stammen aus einer Durban Krankenhaus Chirurgen oft resezieren erkrankten Teile einer infizierten Lunge; diese Operation bietet nahezu sofortige Linderung der Symptome bei schwerkranken Patienten.
Die menschliche Tuberkulose Lungen-Gewebe-Experimente, beschrieben in dem PNAS – Papier, zeigten, dass Schwefelwasserstoff produziert ein Spektrum von Tuberkulose Läsionen, sind die Websites der Mtb-Infektion.
Einzelheiten der Studie
Wasserstoff-sulfide hat Rollen in der normalen Physiologie als eine der drei Gase—zusammen mit Stickoxid und Kohlenmonoxid—das diffundieren von Produzent Zellen senden ein signal zu den nahe gelegenen Zellen. Allerdings, wenn Mtb dringt in Makrophagen-Zellen, Steyn und Kollegen fanden einen 34-fachen Anstieg in der Ebene der Makrophagen-Enzyms cystathionin-beta-synthase, oder CBS, einem der größten Hersteller von Wasserstoff-sulfide in säugerzellen.
Also, in den „Nature Communications“ Papier, die Forscher untersucht die Rollen von CBS und den verschiedenen Ebenen von Schwefelwasserstoff unter Verwendung einer Vielzahl von Ansätzen.
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Man wurde Mäusen, die einen Ihrer beiden Gene für CBS inaktiviert, so machen Sie nur halb so viel CBS-Enzym. Wenn diese Mäuse wurden infiziert mit Mtb, überlebten Sie eine deutlich längere Zeit im Vergleich zu wild-Typ Mäusen. Sie hatten auch weniger Mtb-Bazillen in der Lunge und Milz und die Lunge zeigte weniger Pathologie.
In einem anderen Ansatz, fanden die Forscher, dass Verfügbarmachen Mtb Zellen auf steigende Konzentrationen von Schwefelwasserstoff deutlich erhöhte rate von Mtb-Wachstum.
Mechanistisch, Schwefelwasserstoff regt Mtb Atmung und Bioenergetik, handeln auf ein protein namens Cytochrom bc-oxidase. Außerdem kehrt einer der körpereigenen Immunabwehr—die Hemmung der Mtb Atmung durch die erhöhte Mengen von Stickstoffmonoxid produziert von Wirtszellen. Darüber hinaus, die Exposition von Mtb zu Schwefelwasserstoff regulierten bakteriellen Genen, die in der Schwefel-und Kupfer-Stoffwechsel und einem 48-gen-regulon beteiligten bakteriellen Dormanz während latente Infektionen.
„Dies suggeriert, dass der Mtb-Infektion von Wirtszellen upregulates CBS-Produktion, was zu einer erhöhten Schwefelwasserstoff-Niveaus, die Krankheit verschlimmert, wie durch das reduzierte host überleben, und in geringerem Maße durch erhöhte Orgel Belastung,“ Steyn sagte. „Diese Ergebnisse identifizieren eine neue phänotypische Kategorie der host-Gene, verschärft Tuberkulose-Erkrankung, wobei deren Unterbrechung verlängert überleben bei Infektionen.“
Wichtiger ist, wie gesehen, in dem PNAS – Papier, das erhöhte Schwefelwasserstoff ändert sich auch host-immunometabolism in einer Weise erhöht, dass Mtb-Belastung—und damit auch Krankheit in der Lunge und anderen Organen.
Dies wurde mit Mäusen fehlte eine zweite größere Wasserstoff-Sulfid-produzierenden Enzyms, Makrophagen cystathionin gamma-synthase, oder CSE.
Ähnlich zu dem, was gezeigt wurde, für die CBS-defizienten Mäusen, die Mtb-infizierten CSE-knockout-Mäuse überlebten länger als die Wildtyp-Mäuse und zeigten reduzierte Pathologie und senkte bakterielle Last in der Lunge, der Milz und der Leber. Somit waren Sie widerstandsfähiger gegen Mtb-Infektion.
Für die CSE-knockout-Makrophagen gewachsenen außerhalb von Mäusen, Mtb-Infektion der Makrophagen führte zu weniger lebenden Bakterien in den Makrophagen. Experimente mit einer Chemikalie, die langsam releases Schwefelwasserstoff oder Experimente mit einem CSE-Hemmer zeigten, dass Schwefelwasserstoff wurde das Effektor-Molekül Regulierung Mtb überleben in Makrophagen.
Vergleich der Immunantwort in Wildtyp-Mäusen oder CSE-knockout-Mäusen zeigten, dass CSE gefördert, die eine übermäßige angeborenen Immunantwort und pathologischen Entzündung, wie gemessen, durch die Ebenen der verschiedenen Zytokine im serum und Anzahl und Arten von Immunzellen in der Lunge. Dieser Wandel verschärft Krankheit. Die CSE-knockout-Mäuse hatten auch eine verminderte adaptive Immunantwort; eine funktionelle adaptive Immunantwort ist notwendig für die Steuerung Mtb-Infektion.
Mechanistisch, Schwefelwasserstoff angezeigt wird, induzieren diese Veränderungen durch Umprogrammierung der zentralen Metabolismus in Makrophagen, einschließlich sinkenden Fluss durch die Glykolyse und den pentose-Phosphat-Weg, die Ursachen dysfunktionalen Immunität.