Keine zwei Tumore sind gleich. Das ist, warum zwei Menschen mit der gleichen Art von Krebs reagieren sehr unterschiedlich auf das gleiche Medikament. In einem der tumor kleiner wird, in einem anderen die degenerierten Gewebe bleibt unberührt. In der Regel ist dies aufgrund der genetischen Variationen in den einzelnen Krebs-Zellen.
Um zu verstehen, diese Unterschiede im detail und eine bessere Anpassung der Therapien an die individuellen Bedürfnisse der Patienten in Zukunft ein internationales team von mehr als 1.500 Wissenschaftler—die Pan-Krebs-Analyse von Ganzen Genomen (PCAWG) Konsortium entschied sich vor einigen Jahren auf die Spur, die gemeinsame mutation Muster in den genomen von über 3.000 Krebspatienten. Die gespendeten Gewebeproben zu enthalten, Tumoren der Leber, Bauchspeicheldrüse, Gehirn, und 17 andere Organe.
PCAWG Forscher aus Daten des International Cancer Genome Consortium (ICGC) und Dem Cancer Genome Atlas (TCGA) für Ihr Projekt. Teilnehmer in diesen Gruppen bereits vollständig sequenzierten die Genome und transkriptome, dass die Gesamtheit der RNA-Moleküle, von 1,188 degenerierte Gewebe Proben.
Regulatorische DNA-Sequenzen wurden auch entschlüsselt
„Dank PCAWG, die nicht nur Teile der Genome enthalten die Baupläne für Proteine, die von solch einer großen Anzahl von Proben von Patienten untersucht worden, für die erste Zeit, aber so haben die regulatorischen DNA-Sequenzen, die die expression von Genen“, sagt Dr. Roland Schwarz, Leiter der Evolutionären und Krebs Genomics-Gruppe am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in der Helmholtz-Gemeinschaft. Schwarz ist eine der sieben senior-Autoren der Studie in der aktuellen Ausgabe von Nature. Diese Publikation ist das wichtigste Papier von PCAWG Arbeitsgruppe 3 „Integration von Transkriptom-und Genom.“ Zwei Wissenschaftler von Schwarz eine eigene Forschungsgruppe am Berliner Institut für Medizinische Systembiologie (BIMSB) am MDC, Dr. Matthew Robert das huska und Julia Markowski—auch dazu beigetragen, die Papier.
„In unserer Arbeit, die wir und unsere Kolleginnen und Kollegen systematisch untersucht eine Vielzahl von RNA-änderungen und identifizierten Mutationen auf der DNA-Ebene, die dazu führen, dass diese RNA-Veränderungen“, Schwarz erläutert. Krebs-spezifischen Veränderungen auf der RNA-Ebene schon lange bekannt. „Gene bekommen Häufig überexprimiert in Tumoren, wodurch die Bildung von mehr RNA“, sagt Schwarz. „Oder es gibt genfusionen oder Modifikationen, die in das Spleißen, ein wichtiger Schritt in der Bildung der RNA.“ Insgesamt PCAWG veröffentlicht mehr als 20 Studien, die gleichzeitig in Natur, Nature Genetics, Nature Communications, Nature Biotechnology und Kommunikation Biologie.
Strukturelle Veränderungen im Genom eine entscheidende Rolle spielen
Bis jetzt, jedoch, es war eher unklar, welche DNA-Mutationen verursacht werden, die von der bekannten RNA-Veränderungen. Die Arbeit von Schwarz und 49 andere Forscher hat füllte eine wichtige Lücke in Genetiker‘ Verständnis der Krebsentstehung.
„Ein besonders wichtiger Schwerpunkt unserer Arbeit am MDC wurde auf das Wechselspiel zwischen der selektiven DNA-Mutationen und strukturellen Veränderungen, wie gene copy number variants,“ Schwarz berichten. „Unsere Zellen enthalten in der Regel zwei geerbten Kopien von jedem Chromosom, einer mütterlichen und einer väterlichen Allel.“ In Krebszellen, die Anzahl der Kopien ist oft viel höher, oder ganze Segmente des Genoms haben, verschwunden.“
Mit high-performance-Computern und cloud-computing, Schwarz und sein team haben herausgefunden, dass solche Veränderungen in der Kopienzahl spielen eine entscheidende Rolle in der veränderten gen-expression von Krebszellen. „Durch die Analyse der DNA-Sequenzen des gesamten Genoms, konnten wir genau bestimmen, wie copy number Varianten arbeiten zusammen mit Punktmutationen—und welchen Einfluss dies wiederum auf die expression eines spezifischen elterlichen Allel,“ Schwarz erklärt.
Jede Zelle drei Milliarden Basenpaare können mutieren
Schwarz hofft, dass die Arbeit, die er und seine Kollegen tun, wird erheblich verbessern unser Verständnis der Genregulation in Tumoren. „Unsere Studie wird sich sicherlich legen den Grundstein für die weitere Forschung, die uns helfen wird, uns besser kennen zu lernen mit der genetischen Heterogenität von Tumoren“, sagt er.