Ein neues Tiermodell entwickelt von dem Massachusetts General Hospital (MGH) – Ermittler zu werden verspricht weniger teuer, einfacher zu verwenden und zu verbessern, personalisierte Therapien für Krebs und möglicherweise andere Krankheiten. In Ihrem Papier, veröffentlicht online in der Zelle, die die Ermittler beschreiben Sie mit Ihren immundefizienten Zebrafisch-Modell zu visualisieren Droge Antworten auf single-cell-Auflösung in lebenden Tieren. Sie auch erkennen eine viel versprechende neue Behandlung für rhabdomyosarkomen, einer Muskel-Krebs, die in Erster Linie entwickelt sich bei Kindern.
„Wir haben die erste immun-kompromittierten Zebrafisch-Modell, das sich robust engraft und wachsen von menschlichen Krebsarten“, sagt David Langenau, PhD, der MGH Molekulare Pathologie Einheit und der MGH-Krebs-Zentrum, senior-Autor des Berichts.
Chuan Yan, PhD, von Langenau team, der erste Autor des Berichts, fügt, „Diese immun-kompromittierten Zebrafisch sind optisch klar, so dass uns die Visualisierung zellulärer Eigenschaften und therapeutische Reaktionen von einzelnen Krebszellen im Laufe der Zeit. Das Modell hat das Potenzial zu verändern, auf der Skala der personalisierten Therapie, und zum ersten mal bietet die beispiellose Möglichkeit, um Bild-eine Vielzahl von Krebs Prozesse bei single-cell-Lösung“.
Obwohl die transplantation von menschlichen Krebs-Zellen in Tiermodellen hat dazu beigetragen, zu definieren, die Mechanismen, die Fahrt Tumorwachstum, Metastasierung und ansprechen auf die Therapie, traditionelle Maus-Modelle haben erhebliche Einschränkungen, einschließlich der Kosten und der Platzbedarf, Sie zu erhalten und die Schwierigkeit visualisieren Tumorzellen implantiert unter die Tiere mit Fell bedeckte Haut. Dies erfordert die Schaffung von pre-implantiert „windows“, die nicht zulassen, dass nach der Verbreitung von Krebszellen während eines Tieres Körper.
Frühere Studien haben implantierten humanen tumor-Zellen in zwei Tage alten Zebrafisch-Larven, die noch nicht entwickelte Immunsystem. Aber solche Implantate sind schließlich abgelehnt durch das Immunsystem, verhindern die Bewertung der langfristigen therapeutischen Reaktionen. Zusätzlich, zwei Tage alten Zebrafisch kann nicht wachsen auf die gleiche Temperatur wie menschliche Zellen, die verhindert, dass die genaue Rekapitulation der tumor-Entwicklung in diesen Modellen.
Die mutierten Zebrafisch-Sorte, entwickelt von Langenau team ist transparent bis ins Erwachsenenalter und ist mangelhaft in zwei Genen, die zu einem Mangel an T-Zellen, B-Zellen und NK – (Natürliche killer -) Zellen. Die Forscher waren in der Lage, engraft mehrere Arten von Krebszellen — fester und Blut-system-Tumoren-in Ihr Modell mit ein, wo Sie entwickelt in Tumoren ähnlich denen beim Menschen gefunden. Zellen, die direkt aus Patienten mit Tumoren wie Melanom, Glioblastom, Brustkrebs und rhabdomyosarkomen waren auch erfolgreich angebaut in adult Fisch für mehr als 28 Tage, wobei viele Tiere sterben an Krebs Fortschreiten.
Das team verwendet Ihr Modell zu untersuchen, ob eine Kombination von zwei Drogen-olaparib und temozolomid, die derzeit in einer klinischen Studie für das Ewing-Sarkom — hemmen könnte rhabdomyosarkomen Wachstum. Ihre Experimente mit der Anwendung der neuen Zebrafisch-Modell-und-Maus-Modelle zeigten, dass, während die Behandlung mit Medikament entweder allein hatten begrenzte Wirksamkeit gegen Krebs, die Kombination der Behandlung beseitigt rhabdomyosarkomen Zellen aus beiden Arten der Tier-Modelle, mit dem Zebrafisch-Modell erlaubt single-cell-Visualisierung für die Behandlung reagieren.
„Die Arbeit ist besonders interessant, aus zwei Gründen“, sagt Langenau, außerordentlicher professor der Pathologie an der Harvard Medical School und Mitglied der Fakultät der Harvard Stem Cell Institute. „Wir haben zunächst identifiziert eine potenzielle neue Therapie für einen verheerenden Krebs im Kindesalter. Zweites zeigen wir nun, dass eine Vielzahl von menschlichen Tumoren wachsen können, die in immun-defizienten Zebrafisch. Das Modell hat das Potenzial zu ändern, wie wir beurteilen, Drogen, bevor Sie in die klinische Einstellung — Verringerung der Kosten und der Zeit, die erforderlich ist, damit eine schnelle Einschätzung der Kombinationstherapien und direkt visualisieren Droge Antworten auf single-cell-Auflösung. Das Modell wird wirklich transformative für Krebs-Biologie.“
Die Forscher arbeiten mit clinical trial teams am MGH und Dana-Farber Cancer Institute, zusammen mit den beteiligten pharmazeutischen Unternehmen, zum verfeinern der bestehenden klinischen Studie enthalten rhabdomyosarkomen, das wäre der erste phase-2-Krebs-Medikament Studie auf der Basis von Studien im Zebrafisch. Langenau team ist auch zu erforschen Einsatzmöglichkeiten für das Modell in der Immuntherapie, Stammzell-Biologie und der regenerativen Medizin.