Das Enzym Nocturnin, die regelt, tägliche Aufgaben, wie den Fettstoffwechsel und den Energieverbrauch, arbeitet in einer ganz anderen Weise als bisher gedacht, berichtet ein team von Forschern an der Princeton University. Der neu Gefundene Mechanismus zeigt die molekulare Verbindung zwischen dem Enzym tägliche Schwankungen und Ihre Energie-regulierende Rolle im Körper, nach einer Studie veröffentlicht in dieser Woche in „Nature Communications“.
„Die Erkenntnis, dass Nocturnin funktioniert auf diese Weise führt unser denken über den Schlaf, den oxidativen stress und den Stoffwechsel, und schließlich dienen Sie als ein Schritt in Richtung der Suche nach besseren Therapien für metabolische Krankheiten,“ sagte Alexei Korennykh, associate professor für molekulare Biologie an der Princeton, wer führte die arbeiten.
Nocturnin ist Teil der circadianen Uhr, das verändert den Stoffwechsel und das Verhalten von lebenden Organismen zu entsprechen, die Bedürfnisse des Körpers zu verschiedenen Zeiten des Tages. Zum Beispiel, Nocturnin Ebenen schwanken über den Tag, dramatisch peaking, wenn der Körper zuerst erwacht. Nocturnin ist auch ein Kritischer regulator für den Stoffwechsel; im Vergleich zu normalen Mäusen, Mäusen, denen das Enzym weniger insulin, geschützt sind, von Fettleber und sind weniger anfällig für Gewichtszunahme.
Die genaue Funktion von Nocturnin innerhalb der Zellen blieb unklar, jedoch. Für viele Jahre, das Enzym wurde gedacht, um ein-und auszuschalten, den zellulären Stoffwechsel, indem er bestimmte zelluläre Nachrichten aus Ribonukleinsäure, oder mRNA. Im letzten Jahr jedoch drei Gruppen von Forschern-eine Gruppe von der University of Michigan, einer Gruppe von der University of Minnesota, und Korennykh team — entdeckt, dass Nocturnin ist unfähig, die Degradierung von RNA.
Finden Sie heraus, wie Nocturnin können so große Auswirkungen auf den Stoffwechsel des Körpers, Korennykh zusammen mit der Princeton Joshua Rabinowitz, professor der Chemie und der Lewis-Sigler Institut für Integrative Genomik, und Paul Schedl, ein professor der molekularen Biologie. Die Studie wurde unter Leitung von Postdoc-research associate Michael Estrella und Studentin Jin Du in der Alexej-lab und post-doc research associate Li Chen in der Rabinowitz-Labor.
Mit Methoden der Pionierarbeit von Rabinowitz zu screen-Gewebe auf das Vorhandensein von Metaboliten, die Forscher entdeckten, dass Nocturnin spielt eine weit Direktere Rolle im Stoffwechsel als bisher geschätzt. Anstatt erniedrigende mRNA, die das Enzym reguliert die spezifischen Metaboliten, die helfen, Energie-Produktion und schützen die Zellen vor Schäden. Die Studie festgestellt, dass Nocturnin befindet sich in der Zelle die Energie produzierende Strukturen, den Mitochondrien, was darauf hindeutet, dass dies ist, wo das Enzym erfüllt seine Funktion.
Das team fand heraus, dass Nocturnin entfernt eine Phosphat-Gruppe aus zwei Molekülen wichtig im Stoffwechsel, namens NADP und NADPH. Diese Moleküle ermöglichen die Zelle zu modulieren, die Ebenen von reaktiven Sauerstoff-Spezies, welche Funktion sowohl als schädliche Erreger verursacht Schaden und als Signalisierung Moleküle Steuern den Stoffwechsel und die Speicherung von Fett. Die Forscher schlussfolgern, dass Nocturnin ist das erste bekannte Enzym, das zur Durchführung dieser Reaktion auf NADP und NADPH im inneren der Mitochondrien.
Entfernen Phosphat-Gruppen von NADP und NADPH erzeugt zwei unterschiedliche, aber gleichermaßen wichtige Moleküle, NAD und NADH, die wesentlich sind für die Funktion von Stoffwechsel-Enzyme — die molekularen Maschinen, die die Produktion von Energie durch den Abbau energiereicher Biomoleküle wie glucose.
Nocturnin hochregulation wenn ein Tier zuerst weckt vielleicht deshalb kicken die körpereigene Energie-Produktion in Gang, indem Sie mehr NAD und NADH. „Es ist verlockend, zum vorzuschlagen, dass eine physiologische Funktion von Nocturnin sein könnte, zu maximieren verfügbar NAD und NADH, die für die Energiegewinnung auf der Suche nach Futter, mit dem erhöhten Blutzuckerspiegel, dass die Tiere in der Zeit des Erwachens,“ Korennykh sagte.
Korennykh und Kollegen auch entschlüsselte die Kristallstruktur des menschlichen Nocturnin gebunden zu NADPH, zeigt auf der atomaren Ebene, wie die Reaktion, vermittelt durch die Nocturnin Auftritt. NADPH passt perfekt in Nocturnin aktiven vor Ort, so dass das Enzym kann leicht entfernen Sie das Molekül Phosphat-Gruppe.
Schließlich bestimmten die Forscher, dass die Fruchtfliege version von Nocturnin, bekannt als Gewellte, auch nicht in der Lage zu Spalten RNA. Stattdessen Rollte nutzt den gleichen Mechanismus wie die menschliche Nocturnin und Ziele NADP und NADPH. Das Gewellte gene erstmals beschrieben wurde vor über 100 Jahren von Thomas Hunt Morgan, der Pionier, Genetiker wer gewann den Nobelpreis für den Nachweis, dass Gene auf Chromosomen getragen. Obwohl Gelockt wurde, studierte von Drosophila-Forscher seitdem, seine biochemischen Mechanismus war ein Geheimnis, bis jetzt.
„Unsere Arbeit zeigt, dass auch im Zeitalter von genomics und personifizierte Medizin, die biologischen Grundlagen noch nicht verstanden,“ Korennykh sagte. „In dem Beispiel von Nocturnin und Gelockt, einen Weg zur Regelung einigen der wichtigsten Moleküle im Stoffwechsel, versteckt sich in plain sight, die für die vergangenen 100 Jahre.“