Zystische Fibrose (CF) in Puerto Rico und der Dominikanischen Republik ist geprägt von ungewöhnlichen gen-Mutationen, nicht oft beobachtet, die in den bisher untersuchten CF-Populationen, nach umfassenden Genom-Sequenzierung führte von Arzt-Wissenschaftler an der UC San Francisco und Centro de Neumología Pediátrica in San Juan. Bemerkenswert ist, dass eine Mehrheit der Dominikanischen Patienten hatten keine der bekannten funktionellen Mutationen im CF-gen, dass in 95 Prozent der CF-Fälle, führende Forscher, zum starten einer Suche nach alternativen genetischen Treiber von Ihrer Krankheit.
Die Seltenheit der gen-Mutationen beobachtet, in der Karibik CF-Patienten unterstreicht die Tatsache, dass transformative neue Medikamente für CF -, Ziel der gemeinsamen Mutationen, die unwahrscheinlich sind, profitieren viele Patienten von Minderheiten, deren Genetik wurde weniger gut untersucht.
„Die gen-Mutationen beobachteten wir am häufigsten in Puerto Rico und Dominikanische CF-Patienten sind viel seltener in der überwiegend kaukasischen VGL Bevölkerung, bisher nicht zum standard-Lieferumfang des genetischen screens oder untersucht als therapeutische Ziele“, sagte Esteban Burchard, MD, MPH, ein Pneumologe und professor of bioengineering and therapeutic sciences der UCSF-Schule der Apotheke und der Medizin, die ein Studium der genetischen und umweltbedingten Faktoren, die Fahrt gesundheitliche Disparitäten in der Behandlung von asthma und anderen Lungen-Krankheiten. „Durch das Studium mehr unterschiedliche Bevölkerungsgruppen mit CF-wir hoffen, dass wir es möglich machen, die Verbesserung der Früherkennung der Krankheit in der Minderheit, Kinder, und erweitern die Anzahl der Menschen, die davon profitieren können lebensrettende neue Therapien.“
MUKOVISZIDOSE ist eine tödliche, geerbte genetische Erkrankung, die mehr als 70.000 Menschen weltweit. Es ist in der Regel im Kindesalter diagnostiziert und verursacht abnorme Anhäufung von dicken Schleim in der Lunge und im Verdauungstrakt, führt zu Atemnot, chronische Infektionen, Unterernährung und Leber-Krankheit. Menschen mit CF in der Regel jung sterben, obwohl die Entwicklung der pränatalen und das Kleinkind, das genetische screening für die Krankheit und neue pharmakogenomische Therapien—Medikamente gezielt an Patienten spezifische gen—Mutationen-die zugenommen haben Patienten die Durchschnittliche Lebenserwartung auf fast 40.
Allerdings gibt es deutliche Unterschiede, wer profitiert hat die dramatischen Verbesserungen in den gesundheitsergebnissen für Patienten mit CF. Zum Beispiel, Latinx Patienten, die stellen nun fast neun Prozent der CF-Fälle, erleben mehr schwere Symptome und sterben früher als kaukasische Patienten mit CF. Sie sind auch stark unterrepräsentiert in den CF-klinischen Studien, nach bisherigen Forschung von Meghan McGarry, MD, ein pädiatrischer Pneumologe und assistant professor für Pädiatrie an der UCSF.
In Ihrer neuen Studie, veröffentlicht am 1. November 2019, in Pädiatrische Pulmologie, McGarry, Burchard und Kollegen arbeiteten mit Kollegen in Puerto Rico und der Dominikanischen Republik zu zeigen, dass einige dieser gesundheitlichen Ungleichheiten wahrscheinlich spiegeln dramatische Unterschiede in der genetischen Mutationen zugrunde liegenden CF Minderheiten.
Testergebnisse Aufzudecken Genetische Unterschiede
Das Projekt begann, als José Rodriguez-Santana, MD, Burchard, langjähriger Mitarbeiter am Centro de Neumología Pediátrica in Puerto Rico und die Insel herausragende CF-Arzt, bemerkt, dass so viele wie 25 Prozent der Patienten mit Symptomen der CF wurden negativ getestet für die Krankheit, die in standard-Bildschirme für die häufigsten CF-Mutationen.
Die meisten CF-Fälle sind verursacht durch eine oder mehrere Mutationen in einem gen namens CFTR, die codes für einen Chlorid-Kanal-protein, das spielt eine wichtige Rolle in der Hydratisierung der Körper die Schleimhäute. Haben Wissenschaftler bisher identifiziert, mehr als 2000 unterschiedliche Schleim-Verdickung CFTR-Mutationen der CF-Patienten, einige der auftretenden so viele wie 90 Prozent der Patienten und andere sehr viel seltener.
Aber Rodríguez-Santana fand, dass eine überraschende Zahl seiner Patienten hatte keiner der häufigsten CF-Mutationen identifiziert, die durch Vorherige Studien. Wenn es hadn für Ihre klare Symptome, die standard-Gentests haben würde, nannte Sie die CF-frei. Dieser fasziniert Burchard und McGarry, die angeboten werden, um die Sequenz der Genome von Rodríguez-Santana Patienten auf der Suche nach dem Treiber von Ihrer Krankheit. Rodriguez-Santana verbunden mit der UCSF-team mit Leandra Cordero Oñate, MD, der führende CF-Arzt in der benachbarten Dominikanischen Republik, die Ihnen halfen registrieren die meisten CF-Patienten, die dort Leben, für die Studie als gut.
Die Genom-Sequenzierung Zeigt, Seltenen CF-Mutationen
Angeführt von McGarry zusammen mit Andrew Zeigler und Angel Mak, Ph. D., zwei Genetik-Forscher aus Burchard ‚ s Asthma Collaboratory team, die Studie team sequenzierten das gesamte Erbgut von 21 Puerto Rico und 61 Dominikanischen CF-Patienten—die Mehrheit der CF-Patienten aus den beiden Inseln—und ein Profil der häufigsten CFTR-Mutationen in der jeweiligen Gruppe. Das whole genome sequencing (WGS) Aufwand durchgeführt wurde, in Abstimmung mit dem National Heart, Lung und Blut-Institut-Trans-Omics für Präzisions-Medizin (TOPMed) – Programm, eine Anstrengung zu sammeln und WGS-Daten von Patienten mit genetisch bedingt Krankheiten Voraus, die NIH größeren Präzision Medizin Initiative.
Die Forscher entdeckten, dass die häufigsten CFTR-Mutationen in der Allgemeinen Bevölkerung waren ziemlich selten in Puerto Rico und der Dominikanischen Republik. Zum Beispiel, die häufigste CF-mutation in der Welt, genannt p.Phe508del, ist in fast 90 Prozent der CF-Patienten in den USA, traten aber in nur 33 Prozent der Puerto-Rico-Patienten und 10 Prozent der Dominikanischen Patienten. Auch Mutationen gesehen häufiger in Latinx CF-Patienten in der US-amerikanischen Festland waren bei viel niedrigeren Preisen in die Karibik.
Entsprechend der häufigsten CFTR-Mutationen in Puerto Rico und Dominikanische Patienten hatten bisher nur beobachtet bei weniger als einem Prozent der Allgemeinen CF Bevölkerung.
Bei der Studie am meisten überraschende Erkenntnis war, dass eine Mehrheit der Dominikanischen CF-Patienten hatte keine nachweisbare Mutationen auf die Funktion des CTFR-gen, trotz zeigt deutliche Symptome und physiologischen Anzeichen der Erkrankung. „Dies war bemerkenswert, da außerhalb der Dominikanischen Republik 95 Prozent der Patienten mit einer oder mehreren funktionellen CFTR-Mutationen,“ McGarry sagte.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine weitere Studie von CF-Patienten aus der Dominikanischen Republik, von denen viele hatte noch nie hatten die genetische screening-panels, die jetzt standard für Kleinkinder in den USA—könnten helfen, bislang unbekannte genetische Faktoren, die auch dazu beitragen, die Krankheit. Solche Erkenntnisse könnten dazu beitragen, neue Behandlungen, die helfen könnte, eine viel breitere Palette von CF-Patienten. Mit Ihrer WGS-Daten, die Forscher sind nun begibt man sich auf eben diese Frage.
„Wir spekulieren, dass einige dieser noch-zu-sein-gefunden von CF-verursachenden Mutationen können gene regulatory oder splicing-Varianten versteckt in nicht-kodierenden Regionen des Genoms, die innerhalb oder in der Nähe des CFTR-Gens,“ sagte Mak, der Direktor der genetischen Forschung in der UCSF-Asthma-Collaboratory. „Wir arbeiten auf Daten, die von großen Konsortien beteiligt bei der Entschlüsselung von nicht-kodierenden DNA-Regionen, unter Verwendung von spezieller software nach möglichen gen-splicing-Fehler, wenn die CTFR-gen ausgelesen wird, und die Erkundung anderer DNA-Varianten geerbt von gemeinsamen Vorfahren, die möglicherweise zu der Erkrankung beitragen.“
Forscher Fordern Mehr Diverse Klinische Studien
In den vergangenen zehn Jahren drei Arten von so genannten CFTR-modulator Behandlungen entwickelt worden, um auf die unterschiedliche Biologie von einer Handvoll gemeinsamer CTFR-Mutationen. Einige dieser Modulatoren helfen, die Zellen mehr produzieren CFTR-Proteine, andere fix fehlgefalteten CFTR-Proteine, so dass Sie erreichen können, ist der Oberfläche der Zelle, und andere, die Steigerung der protein-s-Fähigkeit, die Feuchtigkeit der Schleimhäute. Für einige Patienten, die diese neuen Medikamente haben sich eine Krankheit, die früher ein Todesurteil in einen bewohnbaren Zustand, fast eine Heilung.
„Diese modulator-Therapien stellen die ersten Behandlungen für jede genetische Krankheit außerhalb von Krebs, das Ziel der genauen mutation in einem einzelnen Patienten in den Genen. Die einzige andere Veränderung in der Medizin, die ich gesehen habe in meiner Karriere, das im Vergleich zu dieser ist die Entwicklung von HIV-Medikamenten“, sagte Burchard, wer hält die Harry-Wm. und Diana V. Hind Distinguished Professur in Pharmazeutischen Wissenschaften II in UCSF-Schule der Apotheke. „Das problem ist, dass diese revolution ist vor allem in den Genuss des kaukasischen Patienten, bei denen der CF-Genetik wurde am besten untersucht.“
Als Ergebnis, Minderheit CF-Patienten sind weniger wahrscheinlich, diagnostiziert werden, durch eine genetische Bildschirm-panels, die für bessere untersuchten CF-Mutationen, und die meisten können noch nicht profitieren Sie von der neuen generation von zielgerichteten CF-Medikamente, die die US Food and Drug Administration (FDA) nur genehmigt für Patienten mit bestimmten Mutationen auf, die getestet wurden in formalen klinischen Studien.
Burchard und McGarry Drang, andere Forscher und Pharmafirmen die Einführung von neuen klinischen Studien zu beginnen, schauen nicht nur auf die Mutationen, die am häufigsten bei Kaukasiern, aber zu berücksichtigen, gemeinsame Treiber von der Krankheit, die in anderen Patientenpopulationen.