Wissenschaftler haben enthüllt details der Entdeckung einer neuen Krebs-Medikament, das verwendet werden könnte zur Behandlung einer Reihe von Krebsarten, darunter auch einige Blutkrebs und soliden Tumoren.
Die Droge, genannt fadraciclib, wurde gemeinsam entdeckt von Wissenschaftlern Des Institute of Cancer Research, London, in Zusammenarbeit mit der Firma Cyclacel.
Getestet wird er auch bereits in frühen klinischen Studien targeting wählen Sie hämatologischen Malignomen und soliden Tumoren.
In einer neuen Publikation in der Fachzeitschrift PLOS One, ein team von Wissenschaftlern aus Cyclacel und der Cancer Research UK Cancer Therapeutics Unit am Institute of Cancer Research (ICR) beschreiben die Entdeckung von fadraciclib, früher bekannt als CYC065, und beschreiben Sie den Wirkungsmechanismus und therapeutischen Eigenschaften.
Fadraciclib ist einer der führenden dual-inhibitor von zwei Krebs-fahren Proteine der cyclin-abhängigen kinase (CDK) – Familie, CDK2 und CDK9.
CDK2/9-inhibitor
Es wurde von der Verbesserung der chemischen Eigenschaften von einer früheren CDK-inhibitor Medikament von Cyclacel, genannt seliciclib, auf denen die ICR-und Cyclacel hatte, arbeitete zuvor.
Diese strukturelle design-änderungen führten zu einer 20-Fach potenter Wirkung gegen die CDK2-und CDK9-Ziele und ein entsprechendes 30-fache Erhöhung therapeutische Potenz gegen ein panel von menschlichen Krebs-Zellen, sowie ein hohes Maß an Selektivität gegenüber einer Vielzahl von 256 andere protein-Kinasen.
Die Forscher bieten auch klare Beweise dafür, dass CDK2 und CDK9 sind gehemmt in fadraciclib-behandelten Krebszellen, was zu veränderter Genexpression und Zelltod durch Apoptose.
In der veröffentlichten Forschung, die weitgehend finanziert von Cyclacel, die Forscher beschreiben auch Experimente in Zellen und Mäusen, die zeigen, fadraciclib Potenzial als Behandlung für Leukämie. Das team fand heraus, dass fadraciclib behindert das Wachstum der humanen akuten myeloischen Leukämie Tumoren wachsen in immun-beraubte Mäuse um bis zu 100%.
Ein besonders wichtiger Effekt, beobachteten die Forscher in der Krebs-Zellen behandelt mit fadraciclib war eine Tiefe und anhaltende Rückgang in der Höhe von MCL1—a Proteine, die in Krebszellen überleben und Resistenzen. Zum ausnutzen dieser Effekt noch, Sie bewertet fadraciclib in Kombination mit Medikamenten, die gezielt andere Krebs überleben und die Medikamentenresistenz-Proteine der BCL2-Familie und beobachteten synergistischen Anti-Krebs-Aktivität.
Biomarker
Die Ergebnisse sind im Einklang mit 2018 Studie unter der Leitung von ICR-Forscher zeigten, dass die ähnlich positive Wirkung einer nah analog der fadraciclib—ein Molekül mit einer ähnlichen Struktur, die sich aus dem Sonderforschungsbereich—in Kombination mit einem BCL2-targeting-Medikament gegen Darm-Krebs-Zellen.
In der neuen Studie fanden die Forscher auch einen Zusammenhang zwischen der Empfindlichkeit zu fadraciclib und Ebenen des MCL1-und BCL2-Proteine in der Krebs-Zellen, und auch die Anwesenheit von ’neu geordnet‘ Kopien eines Gens namens MLL (mixed lineage leukemia), die oft co-opted in Blut Krebserkrankungen zu fahren, die Produktion von anderen Krebs-auslösenden Proteinen.
Alle diese Faktoren können getestet werden bei Patienten als potentielle Biomarker zu helfen, wählen Sie diejenigen, die wahrscheinlich am meisten von dem Medikament profitieren, die Wissenschaftler glauben.
Neben dem Versprechen, Leukämie, beobachteten die Forscher vorteilhafte Aktivität für fadraciclib gegen menschlichen Brustkrebs-Zellen. Das war wieder verbunden mit einer Verringerung der expression von MCL1 und die wichtige Onkogen MYC.
Frühen Phase der klinischen Studien
Fadraciclib ist derzeit in Phase I der klinischen Studien als Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, und auch in Kombination mit den genehmigten BCL2-inhibitor venetoclax bei rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie und Rückfälligen Patienten mit refraktärer akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom.
Fadraciclib ist einer von 20 Wirkstoffkandidaten entdeckt von Wissenschaftlern des ICR seit 2005, von denen 10 eingegeben haben klinische Studien—so wird das ICR zu den erfolgreichsten akademischen Zentrum in cancer drug discovery in der Welt.
Die ICR ist der Bau eines neuen state-of-the-art-drug discovery center, das Center for Cancer Drug Discovery, mehr und bessere Medikamente für Krebs-Patienten und mit einem besonderen Fokus auf die überwindung von Krebs Entwicklung und Resistenzen durch die Schaffung von neuen molekular gezielten Medikamenten und Mechanismus-basierten Medikamenten-Kombinationen—ein Ansatz, beispielsweise durch die Entdeckung der fadraciclib und-Bewertung-in-Mechanismus-basierte Kombinationen.
Die lang andauernde erfolgreiche Zusammenarbeit mit Cyclacel ist ein Beispiel für die ICR-Erfolg in der Arbeit mit Unternehmen zu entdecken und zu entwickeln, innovative Krebstherapien. Die ICR ist derzeit gemeinsam mit rund 100 Unternehmen, und regelmäßig zählt zu den führenden akademischen Institutionen in Maßnahmen der Zusammenarbeit mit der Industrie.
Studie co-Autor Professor Paul Workman, Chief Executive des Institute of Cancer Research, London, sagte:
„Es ist spannend, um die Stufe zu erreichen, wo können wir zeigen zum ersten mal die Chemische Struktur und Synthese von fadraciclib und auch beschreiben, seine therapeutischen Eigenschaften, vor allem in Zellen und Mausmodellen der menschlichen Leukämie. Diese neuen Ergebnisse sind Bestandteil des erfolgreichen Programms der Forschung mit unseren Partnern bei Cyclacel zu entdecken und zu entwickeln, dual-CDK2/9-Inhibitoren zur Behandlung von Krebs. Es wird ausführlich auf die Forschung hat dazu geführt, dass bereits in klinischen Studien fadraciclib in verschiedenen Krebs-Arten, und wir hoffen, dass Sie neue, gezielte Therapien für Patienten mit Leukämien und soliden Tumoren.“
Spiro Rombotis, Präsident und CEO von Cyclacel Pharmaceuticals, sagte: