Im Jahr 1998, als Timothy Hla, Ph. D., und seine Kollegen identifiziert und kloniert und der rezeptor für sphingosin-1-Phosphat (S1P), es erzeugt eine Menge Spannung. S1P, einem lipid, ursprünglich entdeckt in den 1960er Jahren war bekannt, spielen verschiedene Rollen in den Körper und in Krankheit. Aber es war nicht gedacht, dass die Lipide haben könnte-Rezeptoren, und es war nicht voll gewürdigt, Sie könnten das senden von Nachrichten in die Zellen.
„Wir waren sehr beschäftigt für die nächsten 10 Jahre“, sagt Hla. „S1P Biologie hat sich ein Recht großes Feld.“
Hla leitet ein Labor in Boston Children ’s Hospital‘ s Vascular Biology Program, also unter die Gruppe der Fragen war, was S1P in der Kreislauf-system. In den frühen 2000er Jahren, Hla und Kollegen konnten zeigen, dass S1P ist wichtig für die Angiogenese, oder das Wachstum von Blutgefäßen, zu finden, dass endotheliale Zellen, die an Blutgefäße, sind Reich an den S1P-rezeptor. Wenn Sie blockiert die S1P-Signalweg im Tiermodell, Embryonen konnte keine Blutgefäße und starb.
„Dann, einen kühlen zufällige Sache passiert in der S1P-Bereich“, Hla sagt.
S1P: Aus dem vaskulären system, dem Immunsystem und zurück
Biochemiker in der pharmazeutischen Industrie, um neue Medikamente für Autoimmunkrankheiten und transplantatabstoßung, lernten eine zusammengesetzte abgeleitet von einem Pilz, der in der chinesischen Medizin verwendet. Das Medikament schien zu verhindern, dass T-Zellen von einem Angriff Transplantationen oder der Körper das eigene Gewebe. Die Biochemiker kennen gelernt Hla-Arbeit und erkannte, dass Ihre Verbindung interagiert mit dem S1P-rezeptor Hla hatte das team charakterisiert.
„Den gleichen rezeptor arbeitete ich in Endothel-Zellen ist auch in T-Zellen, B-Zellen und anderen Immunzellen,“ Hla sagt. „Es stellt sich heraus, dass die T-Zellen müssen S1P zirkulieren im Körper.“
Mit Hilfe der Hla-Forschung, der erste S1P-inhibitor, fingolimod, wurde genehmigt, im Jahr 2010 für die multiple Sklerose. Durch die Blockierung der S1P-rezeptor, das Medikament verhindert die T-Zellen verlassen den Lymphknoten zu befallen das Rückenmark und das Gehirn, das Kennzeichen der multiplen Sklerose. (Andere S1P Inhibitoren wurden inzwischen genehmigt.)
Für seinen Teil, Hla erkannte, dass fingolimod könnte ein wertvolles Werkzeug für die Erkundung S1P Rolle in der Körper und wie es funktioniert. In den letzten zehn Jahren, seinem Labor hat genau das getan, und damit die Entwicklung von anderen Arzneimitteln in dieser Signalweg zur Behandlung von verschiedenen Krankheiten.
Macht Blutgefäße besser wirkstoffträger
Hla, research fellow Andreane Cartier, Ph. D., und Kollegen konzentriert sich auf Krebs in einer aktuellen Studie, veröffentlicht in PNAS. Sie wusste, dass tumor-progression hängt von der Angiogenese, und dass S1P und dessen Rezeptoren sind wichtig in das Wachstum von Blutgefäßen.
Setzt man diese Ideen zusammen, Sie sind genetisch manipulierten Mäusen mit Lungenkrebs, Melanom und Brustkrebs, das erstellen von zwei Bedingungen testen. In einem, die Tiere mit tumor-Blutgefäße hatte keine S1P-Rezeptoren; in den anderen, die Schiffe hatten extra S1P-Rezeptoren.
Blutgefäße in Tumoren neigen dazu, gewunden und undicht. Und bei Mäusen, denen S1P-Rezeptoren, die Blutgefäße wuchs noch mehr chaotisch.
„Sie waren ein großes Durcheinander, unübersichtlich, mit schlechten Blut fließen“, sagt Hla.
Verbesserung der Krebs-Therapie mit S1P
Umgekehrt, wenn die tumor-Blutgefäße mehr hatte S1P-Rezeptoren, so dass S1P zu senden Ihr signal, die Schiffe wurden weniger gewundenen, weniger undicht, und mehr wie normale Schiffe.
„Das ist eine gute Sache“, sagt Hla, „denn wenn Sie wollen, um die Behandlung von Krebserkrankungen mit Chemotherapie, braucht gute Kanäle auf. S1P kommen aus dem Kreislauf macht das Schiff Netzwerke mehr funktionsfähig ist. Es ist im Grunde die Bildhauerei, Sie schöner machen-Kanälen.“
Sobald die Schiffe wurden normalisiert durch die Steigerung der S1P-Rezeptoren, Chemo-oder immun-checkpoint-inhibitor Drogen in der Tat geschrumpft Tumoren effektiver. Im Gegensatz dazu Mäuse, deren tumor Schiffe fehlte der rezeptor-hatten größere Tumoren und verbesserte die Metastasierung.
Was kommt als Nächstes?