Eine Studie an Der University of Texas MD Anderson Cancer Center identifiziert ein neues therapeutisches Ziel in Krebs-Zellen und erklärt, wie die neue anti-Krebs-Medikamenten, den sogenannten imipridones Arbeit by inducing cancer cell death in Blut Krebserkrankungen wie der akuten myeloischen Leukämie (AML) und mantelzell-Lymphom.
Die Untersuchung ergab, dass ein Ziel in den Mitochondrien, die sogenannten caseinolytic protease P (ClpP), die, bei Aktivierung, Abbau von Proteinen innerhalb der Mitochondrien, ein Prozess bekannt als mitochondriale Proteolyse. Eine neue Klasse von anti-Krebs-Wirkstoffe, die sogenannten imipridones, gezeigt wurden, zu aktivieren, ClpP und Krebs verursachen Zelltod über den mitochondrialen Proteolyse.
Die Drogen, ONC201 und Onc212, funktioniert unabhängig davon, ob der häufigste tumor suppressor p53 vorhanden ist, in irgendeiner form. Erkenntnisse aus der Studie, unter der Leitung von Michael Andreeff, M. D., Ph. D., professor von Leukämie, und Jo Ishizawa, M. D., Ph. D., assistant professor an Leukämie erkrankten, wurden berichtet in der Mai-2 online-Ausgabe der Krebs-Zelle.
„Trotz der neu entwickelte gezielte Wirkstoffe, die Mehrheit der hämatologischen Malignomen und soliden Tumoren sind noch immer unheilbar. Dies umfasst im wesentlichen alle Patienten mit p53-Mutationen“, sagt Andreeff. „Deshalb, anti-tumor-Wirkstoffe mit neuartigen Wirkmechanismen sind dringend erforderlich. Unsere Ergebnisse unterstützen die klinische Entwicklung von imipridones und andere ClpP Aktivatoren für die menschliche Krebse.“
Durch in-vitro-und in-vivo-Modellen, das team gezeigt, dass knock-out oder überexpression inaktiviert ClpP-Mutante induzierte vollständige Resistenz gegen ONC201 und ONC212, was darauf hinweist, dass die Aktivierung von ClpP ist von entscheidender Bedeutung für den Zelltod, verursacht durch die Drogen. Durch umfangreiche Kristallographie-Studien, das team identifiziert die genauen Bindungsstellen und verbindlichen Muster der Medikamente auf ClpP und zeigen, wie Sie erhöhte protease-Aktivität.
Während ONC201 in frühen klinischen Studien bei AML und anderen Krebsarten, und seine Prä-klinische Wirksamkeit wurde in zahlreichen Krebs-Modellen, die den direkten Gegner hinter seinen Erfolg blieb schwer. Pre-klinischen toxikologischen Studien wurden durchgeführt, für ONC212, und es ist geplant, für die klinische Studien in der nahen Zukunft.
„Deletionen oder Mutationen von ClpP noch nie berichtet worden, die in primären AML, was darauf hindeutet, dass ClpP könnte ein wirksames Ziel über das Spektrum von molekularen und zytogenetischen Untergruppen der AML“, sagte Ishizawa. „Unsere Daten zeigen, dass die Proben von Patienten mit der niedrigsten Ebenen der ClpP sind weniger empfindlich auf ClpP hyperactivation. So, das Niveau der ClpP dienen könnte als biomarker zur Identifizierung AML-Patienten, die am wahrscheinlichsten eine Antwort auf diese Therapie.“