Es könnte sein, neue Behandlungen auf dem Horizont für diffuse intrinsic pontine glioma, oder DIPG, einer schweren form von Hirntumor, leiden kleine Kinder und ist derzeit nicht heilbar. Jüngste Experimente in Tiermodellen der Krankheit identifiziert haben, die eine experimentelle Droge, die effektiv zerstört DIPG Zellen. Und ein team von der Rockefeller-Wissenschaftler gerade herausgefunden, wie diese vielversprechende Verbindung funktioniert.
Die Forschung, beschrieben in Proceedings of the National Academy of Sciences, zeigt, dass das Medikament wirkt auf die zelluläre Cholesterin-Wege, und schlägt vor, dass diese Wege kann fruchtbar werden, Ziele für die Behandlung einer Vielzahl von Hirntumoren.
Targeting Tumoren
DIPG Tumoren liegen in der pons, eine sehr sensible Struktur, verbindet das Gehirn zum Rückenmark. Die chirurgische Entfernung von Tumoren ist tatsächlich unmöglich, da es das Risiko birgt tödliche Hirnschäden. Und obwohl die Strahlung kann verwendet werden, um vorübergehend die Symptome, der Krebs zwangsläufig wächst mit einer durchschnittlichen überlebensrate von weniger als einem Jahr. Das heißt: es besteht eine dringende Notwendigkeit für neue Wege zur Behandlung von Kindern mit der Krankheit.
Eine vielversprechende Entwicklung kam im Jahr 2014 von einer Zusammenarbeit zwischen den Labors von C. David Allis, die Freude und Jack Fishman Professor, und Viviane Tabar, Vorsitzende der Abteilung der Neurochirurgie am Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC). Das team zeigte, dass eine Verbindung, bekannt als MI-2 Stoppt Tumorwachstum in einem Maus-Modell von DIPG. Das Medikament wurde bereits an die Wissenschaftler “ radar für die Behandlung von Leukämie, und war bekannt, um zu arbeiten auf Leukämie-Zellen durch die Interaktion mit menin, ein protein, das reguliert die Genexpression. Also, wenn Allis‘ team begann die Untersuchung der Wirkung von MI-2 an DIPG-Zellen, Sie hatte erst den Verdacht, es würde funktionieren in ähnlicher Weise.
„Unsere erste Hypothese war, dass das Medikament ausgeschaltet Gene durch Interaktion mit menin“, sagt Richard Phillips, ein neuro-Onkologe an MSKCC und Gastdozent an der Allis-Labor, die Vorkämpfer dieser Bemühungen. „Aber als wir sondiert ein wenig weiter, viele der Dinge, die wir erwarten würden, um zu sehen, hat nicht geklappt.“
Zum Beispiel, wenn die Forscher genetisch entfernt menin von Gliom-Zellen, die Zellen blieben empfindlich auf MI-2, was anzeigt, dass die Verbindung ausgeübt, dessen Auswirkungen über einen Signalweg unterscheidet sich von jener in Leukämie. Die Wissenschaftler haben dann entdeckt, dass DIPG Zellen ausgesetzt, die MI-2 nicht halten gesunde Werte von Cholesterin, und schnell gestorben; aber die Zellen gerettet werden konnten mit einer Dosis von zusätzlichen Cholesterin—was darauf hindeutet, dass, im Fall von Gliom -, MI-2 funktioniert durch den Abbau der Nährstoff. Schließlich entdeckten die Forscher, dass MI-2, die direkt hemmt die lanosterol synthase, ein Enzym im Cholesterin-Produktion.
Die Forscher fanden auch, dass, während MI-2 zerstört Gliom-Zellen, die Droge nicht Schaden normalen Zellen des Gehirns. Dieser Befund ist konsistent mit anderen Forschungsergebnissen, die zeigen, dass einige Krebszellen sind besonders anfällig für Cholesterin Störungen.
Bessere Drogen
Diese Studie trägt zu einem wachsenden Körper der Forschung zeigt auf Cholesterin-Interferenz als eine viel versprechende neue Möglichkeit, Krebs zu behandeln. Moving forward, Phillips und seine Kollegen hoffen, zu entwickeln, verbindungen, die optimiert sind für das targeting von Hirntumoren. Als Ausgangspunkt, Sie studieren eine Anzahl von Cholesterin-reduzierende Stoffe, die bereits auf dem Markt.
„Einige vorhandene Drogen, die zunächst für Menschen mit hohem Cholesterinspiegel, wurden mit dem Ziel entwickelt, lanosterol synthase—aber Sie waren nie wirklich Gedanken über, wie Krebs-Medikamente“, sagt er. „Einer von Ihnen ist sogar stärker als MI-2, also arbeiten wir mit einem team von Chemische Biologen, um zu sehen, wenn wir ändern können, das Medikament, so dass es in das Gehirn gelangt.“
Allgemein, diese Forschung unterstreicht die Bedeutung von wissen nicht nur, dass ein Medikament wirkt, sondern wie es funktioniert. In diesem Fall, die Entdeckung, dass MI-2 wirkt auf lanosterin-synthase zeigte, dass DIPG Tumoren sind empfindlich auf Cholesterin-Störungen—ein Ergebnis, das öffnet Wege für die Produktion von noch mehr wirksamen verbindungen.