Forscher haben generiert eine lange Liste von genetischen Mutationen im Zusammenhang mit Krebs, aber die Sortierung aus, welche wirklich fahren Tumoren unkontrolliert wachsen und welche nicht, war eine Herausforderung. Ein neues mathematisches Modell entwickelt, das Forscher am Broad Institute von MIT und Harvard und dem Massachusetts General Hospital (MGH) konnte bei dieser Aufgabe helfen, durch die genaue Auswahl des „driver“ – Mutationen von den weniger wichtigen „Personenverkehr“ ersetzt. Dabei immer präzise könnte helfen, Drogen-Entwickler konzentrieren Ihre Arbeit auf die wahren Treiber der Krebs.
Frühere Modelle haben festgestellt, viele Treiber-Mutationen, aber Sie sind weitgehend fehlen der Fähigkeit zu Graben in das Genom bei feineren Skalen, und so wurden oft misidentifying Passagier-Mutationen als Fahrer. Um dieses zu reduzieren false-positive-rate, die Forscher verwendeten Sequenzierungs-Daten von mehr Patienten als die bisherigen Bemühungen um eine präzisere Modell. Sie berücksichtigt Unterschiede in der Gesamt-mutation rate in der gesamten Genom.
„Wir bauen die genauesten-to-date-Modell für die hintergrund-rate von Mutationen in Krebs,“ sagte Gad Getz, Direktor des Krebs-Genom-computergestützte Analyse-Gruppe am Broad Institute, die von Paul C. Zamecnik Stuhl in der Onkologie am MGH Cancer Center und co-senior-Autor der Studie in der Krebs-Zelle. „Und wir zeigen, dass unsere Liste der Treiber-Mutationen ist sauber von der false-positives, dass die bisherigen Methoden hatten.“
Krebs-Mutationen neigen zu Rezidiven in der exakt gleichen Flecken in der Patienten-genomen. Das Modell untersucht diese Orte, bekannt als „hotspots.“ Einige hotspots sind in der berühmten Krebs-Treiber Genen wie RAS und TP53, und Ihren Krebs-fördernde Wirkung überprüft wurden, im Labor. Jedoch, die Autoren zeigten, dass viele andere hotspots sind eigentlich „PKW-hotspots“— spezifischen genomischen stellen, an denen Mutationen häufiger auftreten, da diese Regionen sind leicht mutiert.
„Die wichtigste Sache zu kommen, aus dem Papier, das ist eine Warnung an die Forscher, dass, nur weil wir sehen, sagen wir, 10-Krebs-Patienten, haben alle die gleiche Basis-pair-Mädchen mutiert, das bedeutet nicht, dass ein Treiber-mutation hotspot“, sagt Michael Lawrence, co-senior-Autor des Papiers, ein Privatdetektiv bei der MGH, und eine Gruppe leader in computational biology “ am Breiten Institut. „Es bedeutet nicht, dass es unbedingt eine mutation, die lohnen würde, Geld auszugeben, und mal nach oben in das Labor.“
Die Nadel im Heuhaufen
Das research-team begann die Arbeit an diesem neuen Modell vor ein paar Jahren, nach der überprüfung einige überraschende Daten generiert, die von einem anderen Modell.
„Als Datensatz wurde größer und größer, fanden wir implausibly hohen zahlen dieser bedeutenden hotspot-Mutationen, die in der exakt selben genomischen position über mehrere Patienten,“ sagt Julian Hess, der erste Autor des Papiers und ein Mitglied der Getz lab. Es schien unwahrscheinlich, dass jede mutation in allen diesen hotspots war ein Treiber. Die Forscher begannen die Frage nach dem Modell, das Sie verwenden.
Sie verwendet die genetischen Daten von rund 10.000 Krebspatienten, um Ihr neues Modell und generiert eine Liste von Treiber-Mutationen, die eine 97-prozentige Reduktion der falsch-positiv-rate im Vergleich zu anderen Modellen.
Die Studie hat auch neue Fragen aufgeworfen, wie etwa warum es so viele PKW-hotspots.
„Die Modell-Ergebnisse zeigen, dass es noch unentdeckte genomische Funktionen, bereiten bestimmte Basenpaare viel mehr intrinsisch veränderlichen als andere“, sagt Hess. Dies wird ein Bereich der exploration geht voran.
Die Forscher sagen, Sie haben können, um das Modell verfeinern weiter als Datensätze wachsen, um sicherzustellen, dass neue PKW-Mutationen nicht fälschlicherweise genannt als Treiber. Aber für jetzt, sagen Sie Ihre Modell ist nun fertig, für andere Forscher zu verwenden, als einen besseren Ausgangspunkt als zuvor.