LA JOLLA—(Februar 18, 2019) Altern ist ein führender Risikofaktor für eine Reihe von schwächenden Bedingungen, einschließlich Herzerkrankungen, Krebs und Alzheimer-Krankheit, um nur ein paar zu nennen. Dies macht die Notwendigkeit für anti-aging-Therapien umso dringlicher. Nun, Salk Institute-Forscher haben eine neue gen-Therapie zu helfen, verlangsamen den Alterungsprozess.
Die Ergebnisse, veröffentlicht am Februar 18, 2019, die im journal Nature Medicine, markieren Sie einen Roman CRISPR/Cas9 Genom-editing-Therapie unterdrücken kann, die beschleunigte Alterung von Mäusen beobachtete mit Hutchinson-Gilford progerie-Syndrom, eine seltene genetische Erkrankung, die auch Menschen heimsucht. Diese Behandlung bietet wichtige Einblicke in die molekularen Signalwege bei der beschleunigten Alterung, als auch, wie zu verringern, toxische Proteine, die über gen-Therapie.
„Altern ist ein komplexer Prozess, in dem die Zellen beginnen zu verlieren Ihre Funktionalität, so ist es für uns entscheidend, um effektive Wege zu finden, die Untersuchung der molekularen Treiber des Alterns,“ sagt Juan Carlos Izpisua Belmonte, ein professor am Salk Gene Expression Laboratory und leitender Autor des Papiers. „Progerie ist eine ideale aging-Modell, weil es uns erlaubt, zu entwickeln, eine intervention, verfeinern und testen Sie es schnell wieder.“
Mit einem frühen auftreten und schnell Fortschreiten, progerie ist eine der schwersten Formen einer Gruppe von degenerativen Erkrankungen, verursacht durch eine mutation im LMNA-gen. Sowohl bei Mäusen als auch Menschen mit progerie zeigen sich viele Anzeichen des Alterns, einschließlich DNA-Schäden, kardiale Dysfunktion und drastisch verkürzten Lebensdauer. Das LMNA-gen produziert normalerweise zwei ähnliche Proteine innerhalb einer Zelle: lamin A und lamin C. Progerie verschiebt sich die Produktion von lamin A zu progerin. Progerin ist eine gekürzte, giftige form von lamin A, das sich mit dem Alter und verstärkt bei Patienten mit progerie.
„Unser Ziel war es, zur Verringerung der Toxizität, die aus der mutation des LMNA-Gens führt zur Anhäufung von progerin in den Zellen“, sagt co-Erstautor Hsin-Kai Liao, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Izpisua Belmonte lab. „Wir argumentieren, dass progerie behandelt werden könnten, durch das CRISPR/Cas9-gezielte Störung der beiden lamin A und progerin.“
Die Forscher verwendeten das CRISPR/Cas9-system zu liefern die Gentherapie in die Zellen von progerie-Maus-Modell zum Ausdruck bringen Cas9. Einen adeno-assoziierten virus (AAV) injiziert wurde, enthält zwei synthetische guide-RNAs und einem reporter-gen. Die guide-RNA läutet das Cas9-proteins zu einer bestimmten Stelle auf der DNA, wo es machen kann, einen Schnitt zu Rendern lamin A und progerin nicht funktionsfähig, ohne Unterbrechung lamin C. Der reporter hilft den Forschern track-Gewebe, die infiziert waren mit dem AAV.
Zwei Monate nach der Lieferung der Therapie, die Mäuse waren stärker und aktiver, die mit einer verbesserten Herz-Kreislauf Gesundheit. Sie zeigten, verringerte degeneration eines großen arteriellen Blutgefäßes und verzögerte einsetzen der Bradykardie (ungewöhnlich langsamer Herzschlag)—zwei Probleme, die Häufig beobachtet progerie und Alter. Insgesamt behandelt progerie Mäuse hatten aktivitätsniveaus ähnlich wie normale Mäuse, und Ihre Lebenserwartung stieg um rund 25 Prozent.
„Sobald wir verbessern die Effizienz unserer Viren infizieren ein breites Spektrum von Geweben, sind wir zuversichtlich, dass wir in der Lage sein zu erhöhen die Lebensdauer weiter“, sagt Pradeep Reddy, ein postdoctoral fellow in der Izpisua Belmonte lab und Autor des Papiers.
Zusammen genommen, die Ergebnisse legen nahe, dass targeting-lamin A und progerin mit einer CRISPR/Cas9-system können dramatisch verbessern die physiologische Gesundheit und Lebenserwartung von progerie-Mäusen. Diese Ergebnisse liefern einen wichtigen neuen Verständnis von, wie die Wissenschaftler können schließlich Ziel molekularen Treiber des Alterns beim Menschen.
Zukünftige Bemühungen werden sich darauf konzentrieren, die Therapie effektiver und verfeinern es für den menschlichen Gebrauch. Derzeit gibt es keine Heilung für progerie, so dass die Symptome verwaltet werden und Komplikationen behandelt werden, wie Sie entstehen.