Bei der Chemotherapie wurde zuerst erfunden, seine Prämisse schien relativ einfach: zur Eindämmung des Wachstums von Tumoren durch anhalten Ihre Zellen aus proliferierenden. Heute sind viele dieser Medikamente sind dafür bekannt, wirken durch verschiedene Mechanismen, und haben sich als sinnvoll herausgestellt hat, nur bei bestimmten Tumorarten und Patienten.
Betrachten wir den Fall von Taxol, eine gemeinsame Chemotherapie-Substanz zur Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten. Das Medikament ist bekannt, stören die Zellteilung, aber es produziert nicht die beabsichtigte Wirkung bei jedem Patienten—was darauf hindeutet, dass sein Mechanismus der Handlung ist komplexer, als bisher geschätzt.
Nun, Rockefeller-Wissenschaftler präsentieren eine neue Art und Weise zu verstehen, wie Taxol funktioniert—und warum es funktioniert möglicherweise nicht in einigen Krebszellen. Ihre Erkenntnisse können zu neuen wegen bei der Vorhersage, welche Patienten wahrscheinlich von dem Medikament profitieren, möglicherweise Türen öffnen, um mehr personalisierte Behandlungsansätze.
Immunsystems auslösen
Hironori Funabiki und seine Kollegen eigentlich gar nicht zu beheben, Krebs-Behandlungen, aber. „Wir begannen, indem er eine grundlegende wissenschaftliche Frage, wie die Zellteilung geschieht in der Regel,“ sagt er.
Speziell waren die Forscher daran interessiert, die Aktivität eines Moleküls namens cGAS, die verantwortlich ist für die Erkennung von außen eindringenden DNA, wie virus-DNA, und die Alarmierung des Immunsystems. Eine zelleigene DNA ist normalerweise versteckt im inneren des Zellkerns, so dass, wenn die DNA wird an anderer Stelle gefunden, molekulare Alarmglocken losgehen, dass das signal einen fremden Eindringling.
Warum dieses system funktioniert ist nicht offensichtlich, aber. Wenn eine Zelle sich teilt, dessen Kern kurzzeitig verschwindet—und während dieses Intervalls, DNA ausgesetzt ist, wie es wäre, nach einem viralen Angriff, ein Ereignis, das unter Umständen auslösen könnten fehlerhafte cGAS Aktivität.
Dennoch, die meisten teilenden Zellen scheinen in der Lage zu vermeiden, diese Art von falschen alarm, und Funabiki team wollten verstehen, warum cGAS bleibt stumm, die in gesunden, sich teilenden Zellen.
Veröffentlicht in der Zelle, die Forscher fanden heraus, dass cGAS gefangen gehalten wird während dieser Zeit durch Strukturen genannt nukleosomen, die Organisation von Chromosomen. Wenn angebunden an nukleosomen, cGAS nicht wirkungsvoll aktiviert durch DNA, also der molekularen Kaskade, die Warnungen des Immunsystems auf einen fremden Eindringling kann nicht ausgelöst werden.
Funabiki das team hatte jetzt eine Antwort, wie cGAS-Funktion reguliert die Zellteilung—aber neue Fragen waren aufgetaucht, als gut. Im Laufe seiner Experimente, Christian Zierhut, wissenschaftlicher Mitarbeiter in Funabiki Labor, hatte bemerkt etwas merkwürdiges über Zellen verhaftet, in der Mitose mit Taxol—eine langsame Aktivierung von cGAS Weg-Signale. „Wir dachten, der Aufbau von cGAS Signale könnte dienen, eine Funktion und hatte eine Vermutung, es könnte im Zusammenhang mit der Zellen „ultimative Schicksal“, sagt er.
Predictive-power
Zellen ausgesetzt Taxol, haben Sie zwei Möglichkeiten: Sie produzieren können abweichende Tochter Zellen durch einen Prozess bekannt als slippage, oder Sie können sterben. Die Forscher fanden, dass, nach Exposition gegenüber Taxol, Zellen mit hoher cGAS eher sterben, durch einen Prozess namens Apoptose. Demgegenüber Zellen fehlt cGAS überlebten die Behandlung durch die Eingabe der Schlupf Zustand. Dieser Unterschied in der Reaktion auf die Chemische, die Forscher realisiert, könnte tiefgreifende medizinische Implikationen.
Die Zusammenarbeit mit Norihiro Yamaguchi, die im Labor von Sohail Tavazoie, die Leon Hess Professorin, testeten die Forscher die Wirksamkeit von Taxol bei Mäusen mit Tumoren. Mit cGAS, Sie gefunden, die Tumoren, verlangsamte sich Ihr Wachstum; aber in genetisch-veränderten Tumoren, die nicht enthalten cGAS, Taxol hatte keinen Effekt.
Als Nächstes die Forscher analysierten cGAS-Aktivität im nicht-kleinen Lungenkrebs-Patienten, die Taxol oder andere ähnliche Chemikalien, die als Teil Ihrer Behandlung. Patienten, deren tumor hatte hohe cGAS Ebenen reagiert besser auf das Medikament, als diejenigen mit niedrigen Konzentrationen. Diese Korrelation von cGAS Ebenen mit überleben wurde nicht gesehen bei den Patienten, die nicht erhalten Taxol.
Die Wissenschaftler arbeiten jetzt, um zu bestimmen, ob die Korrelation kausal—an diesem Punkt, es ist nicht klar, dass hohe cGAS Ebenen können tatsächlich verbessern das Medikament die Wirksamkeit und zeigen, dass der Mechanismus, die Sie identifiziert haben, in Zellen und Mäusen gilt auch auf den Menschen. Wenn diese Experimente belegen, würde dies vorschlagen, dass cGAS ist ein wichtiger Bestandteil von Taxol die Fähigkeit, zu beseitigen Krebszellen.
„Die Wahl, ob oder nicht zu behandeln jemand mit Taxol kann ziemlich gravierende Auswirkungen auf die Lebensqualität des Patienten“, sagt Funabiki. Er hofft, dass die Ergebnisse dazu führen könnte, bessere Prognose-tools, so dass Menschen, die wahrscheinlich nicht von der Behandlung profitieren können, werden verschont von seinen Nebenwirkungen.