Forscher geführt von einem team am Massachusetts Eye and Ear identifizieren einen neuen zellulären Eintrag Faktor für adeno-assoziierten virus-Vektors (AAV) Typen, die am häufigsten verwendeten viralen Vektoren für den in vivo-Gentherapie. AAVs sind Vektoren—oder Fahrzeuge, die erstellt werden, von einem virus, der unschädlich gemacht durch molekulares engineering und die Versprechen gezeigt haben, den Transport der genetischen Therapie-Behandlungen für die betroffenen Gewebe.
Die Forscher entdeckten, dass GPR108, ein G-protein-gekoppelten rezeptor, diente als molekulare ‚lock‘ in die Zelle. GPR108 ist erforderlich für die meisten AAVs, darunter jene, in zugelassenen gen-Therapien, um den Zugang zu der Zelle. Wie gewinnt Mobilfunk-Zugriff ist ein entscheidender Schritt bei der Bereitstellung der Gentherapie, der diese Entdeckung bietet möglicherweise eine entscheidende information, dass eines Tages können die Wissenschaftler besser zu erklären, vorherzusagen und letztlich direkte AAV gen-transfers zu bestimmten Geweben.
Die Studie wurde vor kurzem veröffentlicht in der Molekularen Therapie.
„Wir haben seit Jahren bekannt, dass AAV-Gentransfer ist sehr effektiv, aber wir haben noch zu lernen, wie man das erreicht und warum einige AAV-Typen funktionieren anders als andere“, sagte senior Studie Autor Luk Vandenberghe, Ph. D., Direktor des Grousbeck Gen-Therapie-Mitte an Masse. Auge und Ohr und Associate Professor für Augenheilkunde an der Harvard Medical School. „Wir identifizieren einen molekularen „Sperre“, die der Zelle ermöglicht, dass AAV-Vektoren mit den entsprechenden „Schlüssel“, um den Zugang zu der Zelle. Dieser Befund kann mit denen Wissenschaftler besser direkt AAV-gen überträgt gezielte Zell-Gewebe, um die Behandlung von bestimmten genetischen Erkrankungen.“
Mehrere AAV-Typen werden in klinischen Studien für Krankheiten der Augen, Muskeln und Nervenzellen. Luxturna und Zolgensma, die beide erst vor kurzem genehmigt durch die US Food and Drug Administration, sind die AAV-Gentherapie-Produkte für eine form von Blindheit und neuromuskuläre Erkrankungen. Doch der genaue Mechanismus, durch den diese neue Klasse Medizin vollbringt Gentransfer blieb kaum verstanden.
AAV-Therapie die Unbekannten: die Überquerung einer Schlucht auf einem Klettergerüst
Die Gentherapie-erste erwies sich als ein Feld von etwa 50 Jahren, aber erst in den vergangenen zehn Jahren haben die Wissenschaftler Fortschritte bei der Umsetzung genetische material zu den Zielzellen, durch die AAVs.
Trotz der jüngsten Fortschritte in der AAV-Forschung haben die Wissenschaftler in Ihrer Fähigkeit eingeschränkt, um erstellen und test zusätzliche Behandlungen, weil der Mechanismus der Aktion ist unklar.
Dr. Vandenberghe, sagt der Bereitstellung AAV genetische Therapien,, um eine Zelle ist wie die überquerung einer Schlucht mit monkey bars auf einem Klettergerüst. Jeder Balken ist ein zellulärer Faktor, der AAV setzt auf, um schließlich in den Kern der Zelle. Vor allem, vor ein paar Jahren, Forscher von der Stanford identifiziert, die eine wichtige Latte in einer hoch konservierten AAV Eintrag rezeptor namens AAVR.
„Unsere neue Studie identifiziert eine zweite notwendigen zellulären co-Faktor, der könnte es uns ermöglichen, zu einer besseren Gestaltung dieser Vektoren für bestimmte Zwecke,“ sagte Dr. Vandenberghe.
Ergebnisse Zu Treiben, Genetische Therapie Feld Vorwärts
In der aktuellen Studie verwendeten die Forscher eine Genom-weite CRISPR screening-Instrument zu betrachten 100.000 Gene und bestimmt, welche Zellen eine Rolle bei der AAV-targeting. Sie identifiziert GPR108 als hoch konserviert Eintrag Faktor, der erforderlich war, für die Eintragung aller AAV-Varianten getestet, außer für eine, die stark divergierenden AAV5. GPR108 gezeigt wurde, kritisch zu sein für die meisten AAVs, die derzeit klinisch untersucht, einschließlich der AAVs verwendet, in der zwei von der FDA zugelassene gen-Therapien.
Diese Ergebnisse wurden in in vitro und in vivo Maus-Modelle, die weitere Bereitstellung eines mechanistischen Verständnis von helfen, zu erklären und vorherzusagen, wie AAV Gentherapien Zielgewebe und-Zellen, sagte führen Studie Autor Amanda M. Dudek, Ph. D., der den Abschluss dieser Forschung an Masse. Auge und Ohr und ist jetzt ein Postdoc-Forscher an der Stanford University.
„Unsere Studie scheint etwas Licht auf die mechanistische Rolle von GPR108 in AAV Eintrag. Mit diesem wissen können die Wissenschaftler weiter zu erhöhen, Ihr Verständnis der AAV-Gentherapie Sicherheit, gen-targeting und andere Eigenschaften dieser neuen Klasse von Medikamenten“, sagte Dudek.
Dr. Vandenberghe team Pläne zur weiteren Untersuchung dieses Mechanismus und Biologie des AAVs mit der Hoffnung auf die Optimierung dieser Vektoren für Therapien. Ihr team arbeitet an der Entwicklung von Vektoren, die bestimmte genetische Augenkrankheiten, wie retinitis pigmentosa und Usher-Syndrom.