Zwei Proteine im Mittelpunkt der Pathologie der Alzheimer-Krankheit zu handeln, wie Prionen — unförmigen Proteine, die sich durch Gewebe, wie eine Infektion durch erzwingen normale Proteine zu erlassen, die gleiche fehlgefaltete Form-entsprechend der neuen UC San Francisco Forschung.
Mit neuartigen Labor-tests, die Forscher waren in der Lage zu erkennen und Messen bestimmten, sich selbst verbreitende prion-Formen des proteins beta-amyloid (A-β) und tau in post-mortem-Hirngewebe von 75 Alzheimer-Patienten. In ein auffälliger Befund, höhere Konzentrationen dieser Prionen im menschlichen Gehirn Proben waren stark assoziiert mit early-onset Formen der Krankheit und jüngeren Alter mit dem Tod.
Alzheimer-Krankheit ist derzeit definiert, basierend auf der Anwesenheit von toxischen protein-Aggregationen im Gehirn, sogenannte amyloid-plaques und tau Kabelgewirr, begleitet von kognitiven Verfall und Demenz. Aber versuche, um die Krankheit zu behandeln, die von clearing aus diesen inerten Proteinen, waren erfolglos. Die neuen Beweise, die aktiv Ein-β und der tau-Prionen könnte der Antrieb für die Krankheit — veröffentlicht 1. Mai 2019 in Science Translational Medicine — könnte führen Forscher erforschen neue Therapien, die den Fokus auf die Prionen direkt.
„Ich glaube, das zeigt, jenseits des Schattens eines Zweifels, dass amyloid beta und tau sind beide Prionen, und, dass die Alzheimer-Krankheit ist eine Doppel-prion-Erkrankung, in denen diese beiden Schurken-Proteine, die zusammen zerstören das Gehirn,“ sagte Stanley Prusiner, MD, der die Studie leitende Autor und Direktor der UCSF Institut für Neurodegenerative Erkrankungen, Teil der UCSF-Weill-Institut für Neurowissenschaften. „Die Tatsache, dass Prionen-Ebenen auch verbunden erscheinen Patienten Langlebigkeit sollte sich ändern, wie wir denken, der Weg nach vorne für die Entwicklung von Behandlungen für die Krankheit. Wir brauchen einen Wandel in der Alzheimer-Forschung, und das ist, was dieses Papier nicht. Dieses Papier könnte als Katalysator für eine große Veränderung in der AD-Forschung.“
Was sind Prionen?
Prionen sind falsch gefaltete Versionen eines proteins, die sich wie eine Infektion durch zwingen normalen Kopien des proteins in der gleichen selbst-Vermehrung, fehlgefalteten Form. Die original-prion-protein, PrP, identifiziert wurde, die von Prusiner in den 1980er Jahren als Ursache für die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) und bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE, auch bekannt als Rinderwahnsinn, die sich durch den Konsum von Fleisch-und Knochenmehl, befleckt mit PrP-Prionen. Dies war das erste mal, eine Erkrankung konnte gezeigt werden, infizieren Menschen nicht von einem Befall des Organismus wie ein Bakterium oder ein virus, sondern durch ein infektiöses protein, und Prusiner erhielt den Nobelpreis für diese Entdeckung im Jahr 1997.
Prusiner und seine Kollegen haben lang vermutet, dass PrP war nicht das einzige protein fähig ist, der als selbst-Vermehrung der Prionen, und, dass verschiedene Arten von Prionen verantwortlich sein könnte für andere neurodegenerative Krankheiten, die durch die progressive toxischen Anreicherung von fehlgefalteten Proteinen. Zum Beispiel, Alzheimer-Krankheit ist definiert durch Eine-β plaques und tau Kabelgewirr, setzte sich allmählich der Zerstörung durch das Gehirn. In den vergangenen zehn Jahren -, Labor-Studien an UCSF und anderswo haben begonnen, um zu zeigen, dass amyloid-plaques und tau Kabelgewirr von Kranken Gehirne infizieren können gesunde Hirngewebe viel wie PrP, aber deutlich langsamer.
Viele Wissenschaftler haben gezögert, zu akzeptieren, dass Ein-β und tau sind sich selbst verbreitende Prionen-vielmehr bezogen auf Ihre Verbreitung als „prion-like“ – weil im Gegensatz zu PrP Prionen, Sie waren nicht gedacht, um infektiös sein, außer in streng kontrollierten Labor-Studien. Jedoch, jüngsten Berichte haben dokumentiert, seltene Fälle von Patienten, die mit Wachstumshormon aus menschlichem Hirngewebe oder Transplantate im Gehirn schützend die dura mater, die ging auf zu entwickeln-β plaques in mittleren Jahren, lange bevor Sie gesehen werden sollte, in der jemand ohne eine genetische Störung. Prusiner behauptet, dass diese Erkenntnisse argumentieren, dass beide Aß und tau sind Prionen, obwohl Sie propagieren langsamer als die hoch aggressiven PrP-Prionen.
In Reaktion auf diese Debatten, Prusiner gerne zitiere aus einem 1969 Vortrag von Neurowissenschaftler Bernard Katz: „Es ist eine Art Wissenschaftler, der, wenn gegeben, die Wahl, würde eher seine Kollegen Zahnbürste als seine Terminologie!“
Labor Bioassays Zeigen Aß und der Tau-Prionen im Menschlichen post-mortem-Gehirn-Proben
In der neuen Studie, die Forscher kombinierten zwei vor kurzem entwickelte Labor-tests, um schnell Messen Prionen im menschlichen Gewebeproben: eine neue a-β detection-system entwickelt, das Prusiner-Labor und ein tau und prion-Assays, die zuvor entwickelt von Marc Diamond, PhD, ein ehemaliger UCSF Mitglied der Fakultät, wer ist jetzt Direktor des Zentrums für Alzheimer-und Demenzerkrankungen am UT Southwestern Medical Center.
Im Gegensatz zu früheren Tier-Modellen, die Monate dauern kann, zeigen die langsame Ausbreitung von Ein-β und/oder tau Prionen, diese cell-based assays Messen infektiöse prion-levels in nur drei Tagen, sodass die Forscher um effektiv zu quantifizieren, zum ersten mal die Ebenen der beiden tau-und A-β Prionen, die in verarbeiteten Extrakte aus der post-mortem-Gehirn-Proben. In der neuen Studie wendeten Sie die Technik, um autopsied Hirngewebe von über 100 Personen hatte, starb der Alzheimer-Krankheit und andere Formen der neurodegeneration, das gesammelt wurde aus den repositories in den Vereinigten Staaten, Europa und Australien.
In den Tests Vergleich der Proben von Alzheimer-Patienten mit denen, die starben an anderen Erkrankungen, prion-Aktivität entsprach genau mit dem charakteristischen protein-Pathologie, wurde in jedem Erkrankung: in 75 Alzheimer ‚ s disease brains, A-β und tau und prion-Aktivität erhöht wurde; in 11 Proben von Patienten mit zerebralen amyloid-Angiopathie (CAA), nur Ein-β Prionen wurden gesehen; und in 10 tau-linked frontotemporale lobäre degeneration (FTLD) – Proben, nur tau-Prionen nachgewiesen wurden. Eine weitere kürzlich entwickelte bioassay für alpha-synuclein Prionen nur diese infektiösen Partikel in den sieben Proben von Patienten mit der synuclein-verbundene degenerative Erkrankung, die mehrere system Atrophie (MSA).
„Diese Tests sind ein Spiel-wechsler,“, sagte co-Autor und protein-Chemiker William DeGrado, PhD, ein professor der pharmazeutischen Chemie und Mitglied der UCSF Cardiovascular Research Institute, hat dazu beigetragen, das design und die Analyse der aktuellen Studie. „Früher Alzheimer-Forschung wurde geklebt Blick auf Kollateralschäden in form von fehlgefalteten, tot Proteine, bilden plaques und tangles. Nun, es stellt sich heraus, dass es prion-Aktivität korreliert mit Krankheiten, sondern vielmehr als die Menge der plaques und tangles auf den Zeitpunkt der Autopsie. Also, wenn wir gehen, um erfolgreich zu sein in der Entwicklung wirksamer Therapien und die Diagnostik, die wir brauchen, um das Ziel der aktiven prion-Formen, sondern als die große Menge des proteins in plaques und tangles.“
A-β und Tau und Prion-Aktivität Verbunden mit Alzheimer-Patienten‘ Langlebigkeit
Die Bemerkenswerte Erkenntnis der neuen Studie kann die Entdeckung sein, dass die sich selbst verbreitende prion-Formen von tau-und A-β sind die meisten Infektionskrankheiten in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten, die starben in einem Jungen Alter vererbt, genetisch bedingt Formen der Krankheit, aber viel weniger ausgeprägt als in Patienten, die starben, in einem fortgeschritteneren Alter.
Insbesondere, wenn im Vergleich zu den Messungen von Gesamt-tau-Aufbau — von dem bekannt ist, nimmt mit dem Alter in Alzheimer-Gehirnen, fanden die Forscher eine Bemerkenswerte exponentiellen Rückgang in der relativen fülle des prion-Formen von tau mit dem Alter. Wenn die Forscher Planten, Ihre Daten, die Sie sah, eine extrem starke Korrelation zwischen tau Prionen und Patienten Alter bei Tod: im Verhältnis zu Gesamt-tau-Ebenen, die Menge des tau-Prionen in das Gehirn eines Patienten, der starb im Alter von 40 Jahren wurden im Durchschnitt 32 mal höher als bei einem Patienten, der starb im 90.
„Ich erinnere mich noch, wo ich saß, und welche Tageszeit es war, als ich zum ersten mal sah, diese Daten vor über einem Jahr“, sagte co-Autor und führende neurodegeneration Forscher William Seeley, MD, ein professor von Neurologie an der UCSF Speicher und Aging-Center-Leiter der UCSF-Neurodegenerative Disease Brain Bank, das Gewebe verwendet in der Studie. „Ich habe sehr selten, wenn überhaupt, gesehen diese Art von Korrelation in der menschlichen biologischen Daten. Nun der job ist, herauszufinden, was die Korrelation bedeutet.“
Die Forschung wirft eine Reihe von Fragen, die angegangen werden müssen durch zukünftige Studien, einschließlich der Frage, ob Unterschiede in der prion-Infektiosität erklären könnte, die langjährige Geheimnis, warum Alzheimer schreitet bei solch unterschiedliche Preise bei verschiedenen Patienten. Andere offene Fragen, die aus der Forschung sind, ob höhere prion-Ebenen in Gehirn-Proben von jüngeren Patienten sind im Zusammenhang mit dem frühen Beginn der Krankheit oder, wie schnell es Fortgeschritten ist, und ob prion untere Ebenen in älteren Gehirnen reflektieren weniger „infektiöse“ Prionen-Varianten oder stattdessen die Fähigkeit dieser Patienten Gehirne zu entsorgen fehlgefaltete Proteine.
Der Beweis, dass Prionen Formen der β und tau, spielen eine Besondere Rolle bei der Alzheimer-Krankheit-eine, die nicht erfasst werden können, indem Sie einfach zählen von amyloid-plaques und tau Kabelgewirr im Patienten-Gehirnen, wirft auch Fragen über aktuelle Ansätze zur Alzheimer-Diagnose, klinische Studie design, drug discovery, sagen die Autoren, die hoffen, dass Ihre Roman-assays wird die spur erneuert Interesse an der Entwicklung von Therapien, um das Ziel jetzt-messbare prion-Proteine.
„Vor kurzem haben wir viele gesehen, die scheinbar viel versprechende Alzheimer-Therapien scheitern in den klinischen Studien, was einige zu spekulieren, dass wir auf die falsche Proteine“, sagt Carlo Condello, PhD, der Studie führen die Autoren. „Aber was ist, wenn wir nur noch nicht, seit der Entwicklung von Medikamenten gegen die charakteristischen prion-Formen dieser Proteine, die tatsächlich die Krankheit verursachen? Nun können wir effektiv Messen Sie die prion-Formen der β und der tau gibt, es gibt Hoffnung, dass wir die Entwicklung von Medikamenten, die entweder verhindern, dass Sie von der Bildung oder Verbreitung, oder helfen dem Gehirn löschen Sie diese, bevor Sie Schaden verursachen.“