Eine kooperative Studie, geführt von Forschern an Baylor-College von Medizin und von Jan und Dan Duncan Neurological Research Institute of Texas Children ‚ s Hospital verbessert unser Verständnis von, wie die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), auch als Lou-Gehrig-Krankheit, entwickelt. Ein gemeinsames Merkmal dieser progressive, tödliche neuromuskuläre Zustand ist ein Ungleichgewicht zwischen Synthese und Abbau von Proteinen innerhalb von Zellen. Wenn dieses Gleichgewicht gekippt ist, überschüssige Abfall baut sich in den Zellen und Krankheit entwickelt. Die Forscher entdeckten, dass mutierte ubiquilin-Proteine, die ALS Ursache ausfallen zu regulieren die Funktion von Lysosomen, einem Schlüssel ‚Abfallbeseitigung und recycling-Zentrum“ der Zellen.
Die Studie, die im journal Nature Cell Biology, schlägt mögliche neue therapeutische Strategien für ALS und frontotemporale Demenz, neurodegenerative Bedingungen, in dem bestimmte Regionen des Gehirns-Abfall über die Zeit.
„Mutationen des UBQLN2-und UBQLN4, Gene Kodieren ubiquilins, wurden mit der ALS und frontotemporalen Demenz, ein Zustand, ähnlich der Alzheimer-Krankheit. Obwohl ubiquilins bekannt sind, spielen eine entscheidende Rolle in verschiedenen biologischen Prozessen, es gab keine eindeutige mechanistische Verständnis von, wie ubiquilin Verlust führte zu progressiven neurodegeneration,“ sagte entsprechenden Autor Dr. Hugo Bellen, professor für molekular-und Humangenetik und Neurowissenschaften am Baylor College of Medicine und ein Ermittler am Howard Hughes Medical Institute.
Zu verstehen, dass link, Mümine Şentürk, ein student im Aufbaustudium in der Bellen-Labor und ersten Autor der Studie, Durchführung der ersten Experimente in Fruchtfliegen, denen das gen ubiquilin. Diese mutierten Fliegen zeigte Anzeichen von progressive age-dependent neurodegeneration, wie gestörte neuronale Funktion, den Tod von Nervenzellen und eine erhöhte Ansammlung von absurden Lysosomen.
In allen Zellen, einschließlich Neuronen, dysfunktionale Proteine sind markiert und an einen Komplex der Proteasom genannt wird, verfügt über Sie. Frühere Studien hatten gezeigt, dass ubiquilins spielen eine wichtige Rolle in diesem Prozess. Jedoch Mängel in der Proteasom-clearing-Prozess allein kann nicht erklären, die einen dramatischen Verlust an Neuronen, die die Wissenschaftler beobachtet, dass in diesen Mutanten und schlug vor, dass einige andere Weg war irritiert.
Weitere Studien zeigten, dass die autophagie, einen anderen Prozess beteiligt zu verwerfen überschüssige oder dysfunktionale Proteine, auch zu sein schien defekt im ubiquilin-Mutanten.
„Dies deutet darauf hin, dass eine kombinierte Störung in der deren und autophagic clearance-Mechanismen verantwortlich sei für den massiven Aufbau von dysfunktionalen Proteinen und der etwaige Tod dieser Neuronen,“ sagte der Bellen, der auch Mitglied der Jan und Dan Duncan Neurological Research Institute an der Texas-Kinderklinik.
Die autophagie ist ein mehrstufiger Prozess. Erste, Vesikel genannt autophagosomes verschlingen beschädigte Proteine. Dann, autophagosomes verschmelzen mit Lysosomen, Vesikel, deren saure Umgebung aktiviert Enzyme, die degradieren zellulären Abfall. So die Forscher weiter dargelegt, um zu ermitteln, welche Schritt der autophagie war betroffen, in der Abwesenheit von ubiquilin.
„Zu unserer überraschung fanden wir, dass in dieser Mutante Fliegen, die Lysosomen wurden nicht angesäuert, was bedeutete, dass die Enzyme verdauen zellulären Müll konnte nicht aktiviert werden, was zu Abfallaufkommen,“ Şentürk sagte.
Wenn die Forscher gefüttert sauren Nanopartikel, um die Fliegen auf die Wiederherstellung der sauren Umgebung innerhalb der Lysosomen, Freigabe der angesammelte Müll und den normalen Ablauf des Prozesses verbessert.