Die Entwicklung von effektiven anti-androgen-Therapien bei Prostata-Krebs ist ein großer wissenschaftlicher Fortschritt. Jedoch, einige Männer erhalten diese gezielte Behandlungen sind eher zu entwickeln, die eine tödliche Behandlung-resistenten Prostata-Krebs-Subtyp genannt neuroendokrine Prostatakrebs (NEPC). Keine wirksame Behandlung für NEPC vorhanden ist.
Nun, Wissenschaftler aus dem Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) ermittelt haben, wie Prostata-Krebs verwandelt sich in aggressive NEPC nach der Behandlung mit anti-androgen-Therapie. Ihre Erkenntnisse—zu denen auch die metabolische Neuverkabelung und die epigenetische Veränderung, die Laufwerke dieser Schalter— zeigen, dass ein von der FDA zugelassenes Medikament hält Potenzial als NEPC-Behandlung. Die Forschung hat auch enthüllt neue therapeutische Alleen, die verhindern könnten, dass diese transformation Auftritt. Die Studie wurde veröffentlicht in Krebs-Zelle.
„Erworbene therapieresistenz ist ein wichtiges Anliegen für jeden Onkologen. Irgendwann, im Laufe genug Zeit, Krebs-Patienten, erhalten eine gezielte Therapie resistent werden können, um die Behandlung,“ sagt Darren Sigal, M. D., ein Onkologe an der Scripps Clinic and Scripps MD Anderson Cancer Center, gearbeitet die Forscher auf der Studie. „Diese Studie ist ein wichtiger Fortschritt, der uns hilft, zu verstehen, warum eine gezielte Behandlungen für Prostatakrebs können die Förderung der Entwicklung eines aggressiveren Tumors. Diese Erkenntnisse könnten dazu führen, bessere Behandlungen, die helfen, Väter, Söhne und Großväter der ganzen Welt, die kämpfen Prostata-Krebs.“
Prostata-Krebs ist die zweite führende Ursache von Krebstod bei amerikanischen Männern, nach Ansicht der amerikanischen Krebs-Gesellschaft. Der Krebs wächst in Reaktion auf Hormone Androgene genannt. Zielgerichtete Therapien, die blockieren diese Hormone verlängert das überleben vieler Patienten. Allerdings, fast alle Männer, schließlich entwickeln Resistenz gegen diese Therapien. Im Jahr 2019 mehr als 30.000 Männer in den USA sind erwartet zu sterben von Prostatakrebs.
„Ähnlich wie Bakterien, die zusätzliche Resistenz gegen Antibiotika, Tumore resistent werden können, um anti-Krebs-Medikamente durch den ‚Umbau‘ auf Ihre Umwelt und entwickeln Strategien zu entziehen, gezielte Therapien zu entwickeln. Gezielte Therapien werden stärker, setzen mehr stress auf Tumoren, die wir erwarten, um zu sehen, Resistenzen häufiger werden“, sagt Maria Diaz-Meco, Ph. D., senior-Autor des Papiers und ein professor in der Krebs -, Stoffwechsel-und signaltransduktionsnetzwerke Programm bei SBP. „Unsere Studie zeigt, dass eine form von Behandlung-beständigen Krebs der Prostata, einem tumor-suppressor-gen als protein-kinase-C lambda/iota ist herunterreguliert. Anschließend identifizierten metabolischen und epigenetischen Schwachstellen, die möglichen Routen, um zu verhindern, dass die Behandlung Resistenzen entstehen.“
In der Studie, die Wissenschaftler analysierten Gewebeproben von Männern mit metastasiertem NEPC -, Prostata-krebszelllinien und eine neue Maus-Modell der NEPC, erstellt von den Forschern zu identifizieren molekularen Schalter, der Auslöser von Prostatakrebs zu therapieresistenten NEPC nach der gezielten Behandlung. Neben der Erkennung der downregulation of protein kinase C lambda/iota, fanden die Wissenschaftler, dass die NEPC Zellen upregulate die Synthese von Metaboliten namens Serin. Da Serin ist eine nicht-essentielle Aminosäure, Behandlungen richtet sich bei der Blockierung von Serin-Produktion entwickelt werden, die die möglichen Auswirkungen auf den tumor mit minimalen oder keinen Effekt auf die normalen Zellen, wodurch mögliche toxizitäten. Darüber hinaus entdeckten die Forscher, dass die Krebszellen verwendet ein Kommunikations-pathway genannt mTORC1/ATF4 beschleunigen die Synthese von Serin, so dass der tumor schneller wachsen und epigenetisch wechseln Sie zu der NEPC-Modus. Ein protein, das regelt die Positionen der Lysosomen der Zelle Abbau-Maschinerie beteiligt war auch in der tumor-transformation. Zusammen, diese tumor-Eigenschaften repräsentieren neuartige Ansätze, die verhindern könnten, dass Prostata-Krebs durch die Umwandlung in NEPC.
Eine neue Identität
„NEPC ist im wesentlichen eine neue Krebs. Von dem, was es ‚isst‘ wie es aussieht, werden die Tumorzellen sind komplett neu programmiert. Der tumor selbst verliert der rezeptor, die als Ziel von aktuellen Behandlungen, die ist, warum ist es so schwer zu behandeln“, sagt Jorge Moscat, Ph. D., ein Autor der Studie und Direktor und professor im SBP Krebs Stoffwechsel und signaltransduktionsnetzwerke Programm. „Identifizieren Sie den Schalter, der treibt die transformation von Prostata-Krebs zu NEPC ist ein wichtiger Erster Schritt in Richtung der Entwicklung von Behandlungen, die verhindern, dass die Behandlung Widerstand bei Männern mit Prostata-Krebs, bevor es beginnt.“
Die Wissenschaftler identifizierten epigenetischen Muster—molekularen tags, ändern unsere DNA—verbunden mit NEPC, verbunden mit dem Ausdruck eines Enzyms Phosphoglycerat-dehydrogenase (PHGDH), das könnte ein Ziel der Behandlung für NEPC. Als Nächstes planen die Wissenschaftler arbeiten mit SBP ‚ s drug discovery center, der Conrad Prebys Zentrum für Chemische Genomik (Prebys Center), um zu versuchen zu identifizieren, die ein Medikament blockieren können PHGDH. Die Ergebnisse auch darauf hin, dass ein von der FDA zugelassenes Medikament, das hemmt die epigenetischen Veränderungen, genannt decitabine, könnte halten Versprechen als eine Behandlung für NEPC.