Universität von Alabama an Birmingham-Forscher haben eine neuartige, bisher nicht gemeldete pathogene Person, die eine grundlegende Verbindung zwischen chronischer Entzündung und Zerstörung des Gewebes in der Lunge von Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung oder COPD. COPD ist die vierte führende Todesursache in der Welt.
Diese pathogenen entity—exosomen aus aktiviert polymorphkernige Leukozyten, oder PMNs—COPD verursacht Schaden, wenn der kleine, subzelluläre Partikel, gesammelt aus gereinigten PMNs wurden eingeflößt in der Lunge von gesunden Mäusen. Bemerkenswert ist, dass die UAB-Forscher auch gesammelt exosomen aus der Lunge Flüssigkeit von menschlichen Patienten mit COPD und der Lungenkrebs Flüssigkeiten der Neugeborenen-Intensivstation Babys mit der Lungenkrankheit bronchopulmonale Dysplasie; wenn diese Menschen-abgeleiteten exosomen wurden, eingeflößt in der Lunge von gesunden Mäusen, die Sie auch verursacht COPD der Lunge führen. Schaden wurde vor allem von PMN-abgeleiteten exosomen aus der menschlichen Lunge.
„Dieser Bericht scheint auf den ersten Nachweis der Fähigkeit, eine definierte nicht-infektiöse subzelluläre Einheit zu rekapitulieren Phänotyp der Erkrankung bei der übertragung von Mensch zu Maus,“ sagte Edwin J. Blalock, Ph. D., professor von Lungen, Allergie und kritische Sorgfalt-Medizin in der UAB-Abteilung von Medizin. „Ich glaube, das könnte eine sehr tiefgreifende Entdeckung. Eine Menge von dem, was wir gefunden haben, hier gelten, in anderen Geweben, abhängig von der Krankheit.“
Andere Krankheiten, gekennzeichnet durch Immunzellen Entzündung und Zerstörung des Gewebes, umfassen Herzinfarkt, metastasierendem Krebs und chronischen Nierenerkrankungen. Die aktivierten PMN exosomen können auch dazu beitragen, Lungen-Schäden in anderen Lungen-Krankheiten, die übermäßige PMN-gesteuerte Entzündung, wie die zystische Fibrose. Die Studie ist in der Zeitschrift berichtet Zelle.
„Diese Ergebnisse markieren eine neuartige Rolle der angeborenen Immunantwort bei chronischen Lungenerkrankungen und könnte verwendet werden, für die Entwicklung neuer Diagnostika und Therapeutika für COPD und ggf. zystische Fibrose“, sagte James Kiley, Ph. D., Direktor der Abteilung für Lungenkrankheiten an der National Heart, Lung und Blut-Institut, Teil der Nationalen Institute der Gesundheit.
Hintergrund
COPD, Rauchen-assoziierte Erkrankung, ist gekennzeichnet durch PMN-gesteuerte Entzündung in der Lunge. Schädigung des Lungengewebes führt zu einer Obstruktion der Atemwege, Atemnot und Atemstillstand. PMN Immunzellen, auch bekannt als Neutrophile Granulozyten sind Teil der körpereigenen weißen Blutkörperchen Abwehr von Infektionen und Gewebeschäden. Sie umfassen 60 Prozent der körpereigenen weißen Blutkörperchen, oder etwa 2,5 Milliarden PMNs in jedem Liter Blut. PMNs sind gefräßige Esser von Mikroben oder beschädigten menschlichen Zellen nach Aktivierung durch ein signal der Infektion.
Alle Zellen, die Schuppen exosomen. Diese kleinen extrazellulären Membran-gebundene Vesikel können Mediatoren der Zell-zu-Zell-Kommunikation, und Sie können eine Fähre unterschiedlichen Ladung der Proteine, Lipide und Nukleinsäuren von Zelle zu Zelle. Die UAB Forschung konzentriert sich auf ein vor kurzem fand die Dritte Rolle der exosomen—die Fähigkeit zum Hafen protease-Enzyme.
Aktivierte PMNs sind bekannt Freisetzung neutrophiler elastase, oder NE, eine protease, die abbauen können Typ-I-Kollagen und elastin. Die Kollagen-und elastin-Proteine, die helfen, bilden die extrazelluläre matrix, die Klebstoffe Zellen zusammen. In der Lunge, der extrazellulären matrix und Lungenkrebs-Zellen der Blätter von Gewebe, die helfen, die winzigen Lungenbläschen, wo die Lunge der Austausch von Sauerstoff und Kohlendioxid. In COPD, die beschädigten Alveolen vergrößern, Reduzierung der Sauerstoff-Austausch und zwingt das Herz zu Pumpen härter, um push-Blut durch die Lunge.
Und NE andere Proteasen von PMNs angreifen können Mikroben. Gesunde Lungen sind geschützt durch anti-Proteasen hemmen können die Proteasen. Normalerweise, NE, ist gehemmt durch eine robuste Barriere von alpha1-antitrypsin in der Lunge.
Die Forschung
Blalock und andere Forscher untersucht, ob NE vielleicht gibt es in ein exosomal form und, ob eine solche exosomen könnten bypass-alpha1-antitrypsin-Hemmung beitragen, entzündliche Lungenerkrankung.
Sie fanden heraus, dass exosomen aus ruhenden PMNs nicht die Ursache für COPD bei übertragung auf die gesunden Mäuse. Im Gegensatz dazu exosomen aus aktivierten PMNs waren die Ursache der COPD, gemessen durch histologische Veränderungen der Alveolen, erhöhter pulmonaler Widerstand und Erweiterung der rechten herzkammer Pumpen Blut in die Lunge.
Die aktivierten PMN exosomen waren bedeckt mit enzymatisch aktiven Oberfläche gebunden NE, beim ruhenden PMN exosomen keine hatte. Diese Fläche NE war resistent gegen alpha1-antitrypsin-Hemmung; die exosomen aus aktivierten PMNs degradiert Kollagen, die Sie verursacht Emphysem, wenn Sie in Maus-Lunge, und Sie trugen die PMN Zell-oberflächenmarker CD63 und CD66b zu identifizieren, als komme Sie von PMNs. Humanen COPD-Lungen-abgeleiteten exosomen tragen diejenigen PMN Zell-oberflächenmarker verliehen COPD-Mäusen.
Eine sehr große Dosis an gereinigtem NE—genug, überwältigen die alpha1-antitrypsin-Barriere verursachen können, alveoläre Erweiterung in Mäusen. Da der exosome-gebunden NE, war geschützt gegen apha1-antitrypsin-Hemmung, fanden die Forscher, dass die Dosis von aktivierten PMN exosomen benötigt, um zu bewirken, dass die gleichen Schäden wie gereinigtes NE war 10.000 mal weniger.
Die aktivierten PMN exosomen hatte eine andere Ursache für Ihr aggressives Proteolyse—Sie trugen integrin Mac-1 auf Ihrer Oberfläche. Integrin Mac-1 erlaubt die exosomen, um eine direkte Bindung von Kollagen-Fibrillen, ein zweiter Mechanismus, neben geschützt NE, warum die proteolytische exosomen ausüben, eine übergroße abbauende Kapazität in Bezug auf Ihre Größe und protease-laden.
„Diese Untersuchung zeigt, dass eine völlig unbeachtet Aspekt, der das zusammenspiel zwischen Entzündung, Proteolyse und matrix-remodelling mit weitreichenden Implikationen für die zukünftige Forschung,“ Blalock sagte. „Unser Bericht wird wesentlich erweitert, die biologischen repertoire des exosome, die belegen potenten biologischen Wirkung dieser Partikel ex cellula.
Blick nach vorn
Die Studie schlägt auch therapeutische Strategien zu unterbrechen, pathogene Aspekte von PMN exosome-Funktion: 1) die Störung der Ionischen Bindung der NE zu den exosome, zu verdrängen, die NE und machen es anfällig für alpha1-antitrypsin; 2) Hemmung der exosomal integrin Mac-1 zu blockieren, die Kollagen-Bindung; und 3) direkt die Hemmung der exosomal NE mit klein-Molekül-verbindungen.
Blalock ist auch daran interessiert, eine andere große Frage, exosome-Aktivität bei gesunden Rauchern.
„Nur sieben oder eins zu acht Raucher bekommt COPD,“ sagte er. „Es wäre ein erstaunliches Ergebnis, wenn wir gefunden, aktiviert PMN exosomen in einer subpopulation von Menschen, die Rauchen.“ Diese Leute könnten dann warnte vor der Gefahr, die Sie konfrontiert.