Natürliche Produkte, oder nahe Derivate, einige unserer wirksamsten Medikamente, unter denen macrocycles mit Ihren großen carbon-rich-ring-Systeme sind Klasse. Die Größe und Komplexität der macrocycles hat es schwierig gemacht, um zu emulieren und bauen auf die Natur ist Erfolg im Labor. Durch das ausfüllen eines komplexen molekularen Synthese dieser verbindungen befestigt, um eine eindeutige Identifizierung der DNA-Strang, die Chemiker der Universität Basel haben gebaut eine reiche Sammlung von Naturprodukt-like macrocycles, die abgebaut werden können, für neue Medikamente, wie die Forscher berichten in der Fachzeitschrift Angewandte Chemie.
Die Natürliche evolution hat eine unglaubliche Vielfalt von kleinen molekularen Strukturen, die stören lebende Systeme und sind daher als Medikamente eingesetzt, die in medizinischen Anwendungen. Obwohl mehrere Dutzend zugelassenen Medikamente sind makrozyklische Strukturen, fast alle diese sind Natürliche Produkte oder nahe Derivate.
Neue Leitstrukturen in der Wirkstoffforschung, riesige Bibliotheken mit vielfältigen Strukturen sind notwendig-oder, einfach ausgedrückt, die reichen Sammlungen von Molekülen. Medizinische Chemiker haben es versäumt, die Natur nachzuahmen, den Ansatz zu bioaktiven makrozyklische Moleküle — und Ihre langen Synthesen ausgeschlossen, die Schaffung von großen screening-Bibliotheken, die von wesentlicher Bedeutung für die Identifizierung von Arzneimittel führt.
Eine Herausforderung für die synthetische Chemie
Forscher am Fachbereich Chemie der Universität Basel haben nun abgeschlossen, eine vollständige Synthese von über einer million macrocycles, um strukturelle Elemente oft beobachtet in natürlichen, auch biologisch aktiven macrocycles.
Die Synthese basiert auf der split-and-pool-Prinzip: Bevor eine Synthese Schritt, die gesamte Bibliothek aufgeteilt ist. Dann jede Fraktion ist gepaart mit einer aus verschiedenen Bausteinen zusammen und die neu gebaute Moleküle gekennzeichnet sind, mit einem kovalent angehängten DNA-Sequenz. Vor der nächsten Synthese-Schritt alle Fraktionen werden gepoolt wieder.
Dies führt zu dem Kreuz Kombination aller Vielfalt-Elemente. Jede Kombination ist an eine spezifische DNA-barcode. Durch diesen Ansatz werden alle 1,4 Millionen Mitgliedern der gepoolten Bibliothek konnte gezeigt werden, in einem einzigen experiment. Next generation DNA-Sequenzierung, die auf der ausgewählten Bibliotheken könnten dann identifizieren, macrocycles, die Bindung der target-Proteine.
Macrocycles sind unwahrscheinlich, dass noch potente Medikamente
Die meisten klein-Molekül Drogen sind hydrophobe Moleküle („Wasser vertreiben“) mit niedrigem Molekulargewicht (weniger als 500 Dalton). Da diese Medikamente neigen zu rutschen problemlos durch die Zell-Membranen, wodurch Sie zu der großen Mehrheit von Krankheits-relevanten Proteinen. Macrocycles Dollar diesen trend, denn Sie sind oft extrem groß (mehr als 800 Dalton) in der medizinischen Chemie-standards, und doch ist Sie passiv diffundieren durch Zellmembranen.
Forscher spekulieren, dass diese Besondere Eigenschaft der natürlichen macrocycles leitet sich von Ihrer Fähigkeit zur Anpassung Ihrer räumlichen Struktur (Konformation) je nach medium. Daher wird die weitgehend Wasser-basierte Umgebung der Blutbahn und Zelle Innenraum der macrocycles würde, setzen Ihre Wasser mehr kompatibel (hydrophilen) Gruppen bleiben löslich. Sobald die hydrophobe Zellmembran aufgetreten ist eine konformationsänderungen shift ermöglichen könnte, dass die Moleküle setzen Ihre hydrophoben Gesicht, so dass Sie löslich in Membranen und damit in der Lage passive diffusion.
Neue Anwendungen möglich
Aufgrund Ihrer einzigartigen Eigenschaften, macrocycles sind auffallend unterrepräsentiert in der medizinischen Chemie. Dies ist weitgehend aufgrund der synthetischen Herausforderung, eine große Sammlung von macrocycles für das screening. Mit Hilfe eines Barcode-DNA-Strang der Gillingham-Gruppe hat diese Hürde überwinden durch den Aufbau eines leistungsfähigen, sieben-Schritt-Synthese ein natürliches Produkt, das-wie macrocycle Bibliothek alle gebündelt in einer Lösung.
„Mit einer großen Sammlung von verschiedenen macrocycles verfügbar für screening, eine weitere Daten-reiche Untersuchung der Eigenschaften dieser außergewöhnlichen Moleküle beginnen können“, kommentiert Dennis Gillingham. „Das könnte zeigen zukünftige medizinische Anwendungen, Ziele oder die aktiv-Prinzipien.“