Wenn die SARS-CoV-2-virus dringt in den menschlichen Zellen, lässt er die menschliche Wirtszelle Proteine produzieren für Sie. Eines dieser viralen Proteine, genannt PLpro, ist essentiell für die Replikation und die rasche Verbreitung des virus. Ein internationales team von Forschern unter der Leitung der Goethe-Universität, Universitätsklinik Frankfurt und Max-Planck-Institut für Biophysik hat nun entdeckt, dass die pharmakologische Hemmung des viralen Enzyms nicht nur Blöcke virus-Replikation, sondern stärkt auch die anti-virale Immunantwort in der gleichen Zeit.
Im Falle einer Infektion, die SARS-CoV-2-virus überwinden muss, verschiedene Abwehrmechanismen des menschlichen Körpers, einschließlich seiner unspezifische oder angeborene Immunabwehr. Während dieses Prozesses, infizierte Körperzellen release Botenstoffe, bekannt als Typ-1-Interferone. Diese ziehen Natürliche killer-Zellen, die töten die infizierten Zellen.
Einer der Gründe, die SARS-CoV-2-virus ist so erfolgreich—und damit gefährliche—, ist, dass es unterdrücken kann, die nicht-spezifische Immunantwort. Darüber hinaus können die menschlichen Zellen produzieren das virale protein PLpro (papain-like protease). PLpro hat zwei Funktionen: Es spielt eine Rolle bei der Reifung und Freisetzung neuer viraler Partikel, und es unterdrückt die Entwicklung von Typ-1-Interferone. Die deutschen und die niederländischen Forscher haben jetzt in der Lage zu überwachen, diese Prozesse in der Zelle-Kultur-Experimente. Außerdem, wenn Sie blockiert PLpro -, virus-Produktion gehemmt wurde und die angeborene Immunantwort von menschlichen Zellen wurde verstärkt an der gleichen Zeit. Der molecular dynamics-Berechnungen von Laura Schulz und Ahmad Reza Mehdipour am Max-Planck-Institut für Biophysik und das Max-Planck-Computing und Daten-Anlage in Garching haben einen wesentlichen Beitrag zur Aufklärung des zugrunde liegenden Mechanismus besser verstehen zu können, die Bindung des inhibitors.
Vielversprechende therapeutische Strategie
Ivan Đikić, erklärt: „früher haben Wir die Verbindung GRL-0617, eine nicht-kovalente inhibitor der PLpro, und untersucht seine Wirkungsweise sehr genau in Bezug auf die Biochemie, Struktur und Funktion. Wir folgerten, dass die Hemmung der PLpro ist eine sehr vielversprechende Doppel-hit therapeutische Strategie gegen COVID-19. Die weitere Entwicklung der PLpro-hemmenden Substanz-Klassen für die Verwendung in klinischen Studien, ist jetzt eine wichtige Herausforderung für das therapeutische Vorgehen.“
Eine weitere wichtige Erkenntnis aus dieser Arbeit ist, dass das virale protein PLpro der SARS-CoV-2 spaltet off ISG-15 (interferon-stimulated gene 15) von zellulären Proteinen mit einem höheren Maß an Aktivität als die SARS-äquivalent, das führt zu einer größeren Hemmung der Typ-I-interferon-Produktion. Dies ist in übereinstimmung mit neueren klinischen Beobachtungen, die zeigen, dass COVID-19 weist eine verminderte interferon-Antwort im Vergleich zu anderen respiratorischen Viren wie influenza und SARS.
Im detail verstehen, wie die Hemmung der PLpro Stoppt das virus, Forscher in Frankfurt, München, Mainz, Freiburg und Leiden haben eng zusammen gearbeitet und hatten mit Ihrem biochemischen, strukturellen und virologische expertise.