Walter und Eliza Hall Institute Forscher haben bedeutende Fortschritte im Verständnis der entzündlichen Zelle Tod regulatory protein MLKL und seine Rolle in der Krankheit.
In einem trio von Studien, die heute veröffentlicht in der Fachzeitschrift „Nature Communications“, das team erweiterte Bildgebung zur Visualisierung wichtige Schritte in der Aktivierung von MLKL, enthüllt bisher unbekannte details über die Funktionsweise dieses proteins Laufwerke eine entzündliche form von Zelltod genannt necroptosis. Sie zeigten auch zum ersten mal, dass die übernommenen Varianten von MLKL verbunden sind, um eine menschliche entzündliche Erkrankung. Durch die Untersuchung der Sequenz-Variationen in menschlichen MLKL und vergleicht man die Struktur der verschiedenen Tiere MLKL-Proteine, die das team auch unter Beweis gestellt MLKL worden sind, unterliegen der evolutionäre Druck, der möglicherweise durch seine Rolle beim Schutz vor Infektionen.
Die interdisziplinäre Forschung wurde unter der Leitung von Dr. Andre Samson, Dr. Joanne Hildebrand, Dr. Maria Kauppi, Ms Katherine Davies, Associate Professor Edwin Hawkins, Associate Professor Peter Czabotar, Professor Warren Alexander, Professor John Silke und Associate Professor James Murphy.
Verständnis entzündliche Zelle Tod
Zelltod ist ein Weg, der Körper schützt sich vor Krankheiten, indem Sie nicht mehr benötigte oder gefährliche Zellen. In einigen Situationen, wie virale oder bakterielle Infektionen—sterben Zellen auslösen, die Entzündung zu schützen benachbarte Zellen vor der Infektion. Diese form des Zelltodes wird als „necroptosis‘, und wird sehr streng kontrolliert, die durch spezifische Proteine innerhalb der Zellen.
Associate Professor James Murphy sagte, das protein MLKL war ein wichtiger regulator der necroptosis. „Während MLKL und necroptosis schützen unseren Körper vor Infektionen, übermäßige necroptosis wurde im Zusammenhang mit entzündlichen Erkrankungen wie entzündliche Darmerkrankungen“, sagte er. „Unser research-team hat mehrere, sich Ergänzende Ansätze, um besser zu verstehen, wie MLKL-Funktionen—zur Verbesserung des Verständnisses und der Behandlung von Krankheiten, die mit übermäßiger necroptosis.“
Eine Studie unter der Leitung von Dr. Andre Samson, verwendet fortschrittliche imaging-Technologien zu beobachten, die MLKL-protein in Zellen, als Sie erfuhr necroptosis. Dr. Samson sagte, dies identifiziert zwei wichtige „Kontrollpunkte“ in necroptosis. „Wir konnten sehen, wie MLKL verändert seine Lage als necroptosis aufgetreten ist, verklumpen und die Migration zu verschiedenen teilen der Zelle, wie die Zelle voran in den Tod“, sagte er.
„Faszinierend, wir konnten sehen, aktiviert MLKL versammeln sich an den Kontaktstellen zwischen benachbarten Zellen—möglicherweise darauf hindeutet, einen Weg für eine sterbende Zelle auslösen necroptosis in den umliegenden Zellen, das könnte eine form von Schutz vor Infektionen.“
Rolle von MLKL bei entzündlichen Erkrankungen
Dr. Joanne Hildebrand und Dr. Maria Kauppi untersucht verbindungen zwischen Veränderungen in der MLKL protein-und entzündlichen Erkrankungen. Dr. Hildebrand sagte, Institut Forscher isolierten eine Variante von MLKL verursacht eine tödliche entzündliche Erkrankung, die in Labor-Modelle. „Wir entdeckten diese form der MLKL enthielt eine einzige mutation in einer bestimmten region des proteins, die aus MLKL Hyperaktivität auslösen necroptosis und Entzündung,“ sagte Sie.
„Durch die Suche Genom-Datenbanken, die wir vor ähnlichen Varianten im menschlichen MLKL-gen sind überraschend Häufig—etwa zehn Prozent der menschlichen genomen aus der ganzen Welt tragen veränderte Formen der MLKL-gen, die in einem mehr-einfach aktiviert, mehr entzündliche version des proteins.
Das team spekuliert, dass die pro-entzündliche Variante der MLKL möglicherweise im Zusammenhang mit entzündlichen Krankheiten. „Wir schauten genauer an Datenbanken der Genome von Menschen mit chronisch entzündlichen Krankheiten zu verstehen, die Prävalenz von MLKL-Varianten. In der Tat, die Menschen mit einer autoinflammatory Zustand chronisch rezidivierende multifokale osteomyelitis (CRMO) waren viel eher zu tragen zwei Kopien einer pro-entzündliche Variante der MLKL-gen als Menschen ohne eine entzündliche Erkrankung. Dies ist das erste mal änderungen in MLKL wurden im Zusammenhang mit einem menschlichen entzündliche Krankheit,“ Dr. Hildebrand sagte.
Evolutionäre Druck auf MLKL
Dr. Hildebrand sagte, die hohe Frequenz von MLKL-Varianten in Menschen auf der ganzen Welt vorgeschlagen, dass die mehr entzündlichen Varianten des proteins könnte angeboten haben, einen evolutionären Vorteil an einem gewissen Punkt in der menschlichen Geschichte. „Vielleicht auch eine entzündliche form von MLKL bedeutete einige Menschen konnten überleben, Infektionskrankheiten besser, als diejenigen, die nur die weniger leicht aktivierte form des proteins,“ sagte Sie.
In einem separaten Papier, Ms Katherine Davies led-Forschung die Untersuchung der dreidimensionalen Struktur von MLKL in verschiedenen Wirbeltierarten, mit dem Australian Synchrotron-und CSIRO Collaborative Kristallisation Entfernt.
Dr. Davies, sagte, in der Regel, wenn ein protein gefunden wird, in verschiedenen Wirbeltierarten, die Proteine in den verschiedenen Spezies haben eine ähnliche Struktur, die in der evolution konserviert. „Zu unserer überraschung, die Strukturen von MLKL waren sehr unterschiedlich zwischen den verschiedenen Wirbeltierarten—sogar zwischen eng verwandten Spezies wie Ratten und Mäusen. In der Tat, Ratte MLKL ist so Verschieden von Maus MLKL, dass die Ratte, kann das protein nicht-Funktion in Maus-Zellen—die ist überraschend, wie viele Proteine sind austauschbar zwischen diesen beiden Arten,“ Dr. Davies sagte.
„Wir denken, dass der evolutionäre Druck wie können Infektionen getrieben haben erhebliche Veränderungen in der MLKL als wirbeltiere entwickelt. Tiere mit Variante Formen von MLKL möglicherweise in der Lage zu überleben, einige Belastungen besser als andere Tiere, treibt die Veränderungen in MLKL zu sammeln, viel schneller als bei vielen anderen Proteinen.
„Zusammen mit den Daten für das menschliche Variationen in MLKL, dies deutet darauf hin MLKL ist entscheidend für die Zellen zu balancieren vorteilhaft Entzündungen, schützt gegen Infektionen mit schädlichen Entzündung, die bewirkt, chronisch entzündliche Erkrankungen“ Dr. Davies sagte.
Langfristige Forschung Renditen belohnt
Associate Professor James Murphy, sagte der team-Forschung begann durch das Studium der entzündlichen Variante von MLKL mehr als 13 Jahren—zu einer Zeit, als MLKL ‚ s Rolle in necroptosis nicht bekannt war.