Wissenschaftler Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute haben gezeigt, dass die Zellen von Kindern mit NGLY1—Mangel-eine seltene Erkrankung, erstmals beschrieben im Jahr 2012—fehlt es an ausreichender Wasser-Kanal-Proteine, die sogenannten Aquaporine. Die Entdeckung wurde veröffentlicht in Cell Reports und kann helfen, zu erklären, die Störung weitreichende Symptome—darunter die Unfähigkeit, Tränen produzieren, Anfälle und Entwicklungsverzögerungen—und öffnet neue Wege zu finden, Therapien zur Behandlung der Erkrankung.
„Unsere Ergebnisse enthüllen eine neue und völlig unerwartete ‚job‘ für NGLY1, was war ursprünglich gedacht, um nur cleave Zucker aus Proteinen“, sagt Hudson Freeze, Ph. D., Direktor und professor des Human Genetics Program an Sanford Burnham Prebys und senior-Autor der Studie. „Diese neuen Informationen, die auch die molekularen Signale, NGLY1 verwendet, um Laufwerk aquaporin-Produktion, grundlegend verschiebt, wie nähern wir uns die Entwicklung von Arzneimitteln. Die meisten sofort, können wir beginnen, um Bildschirm für vorhandene, FDA-zugelassene Medikamente, die möglicherweise erhöhen aquaporin Ebenen.“
Der erste patient mit NGLY1 Mangel, dann-vier-Jahr-alten Bertrand Könnte, wurde die Diagnose im Jahr 2012. Der Zustand tritt auf, wenn beide Kopien des NGLY1 gen-Mutationen enthalten. Als ein Ergebnis sind Kinder mit NGLY1 Mangel produzieren wenig oder keine N-glycanase1—ein protein, das entfernt Zucker aus Proteinen, die während der cell ist regelmäßige recycling-Prozess. Heute, rund 60 Menschen in der Welt identifiziert worden, die mit NGLY1 Mangel. Es gibt keine Heilung, und die vorhandenen Behandlungen, die nur auf ein paar der Erkrankung die Symptome.
„Diese Entdeckung ist ein großer Schritt vorwärts in unserem Verständnis der NGLY1 Mangel und unsere Fähigkeit, ein Medikament zu finden für den Zustand,“, sagt Matt Könnte, Ph. D., Bertrand Könnten Vater und chief scientific officer von NGLY1.org, die die Forschung finanzierte. „Neben der Erkundung Behandlung neue Wege, wir können sofort anfangen zu testen, derzeit verfügbare Medikamente, um zu sehen, ob Sie helfen kann, Bertrand und die anderen Kinder Leben mit NGLY1 Mangel.“
Eine überraschende Entdeckung eröffnet Ihnen neue Einblicke in NGLY1
Wegen NGLY1 etablierten Rolle bei der recycle-Proteinen, die die Wissenschaftler vorausgesagt, dass die Zellen, Mangel NGLY1 füllen würde mit unrecycled Proteine. Jedoch, trotz zahlreicher versuche von Freeze und andere, diese wurde nicht beobachtet.
Mitali Tambe, Ph. D., ein Postdoktorand in der Freeze-Labor und der erste Autor der Studie, dargelegt, um ein Licht auf dieses Geheimnis, als Sie eine unerwartete Entdeckung. Während die normalen Zellen aufplatzen, wenn Sie in destilliertes Wasser, werden die Zellen von Kindern mit einer NGLY1 mutation weigerte sich öffnet.
„Zuerst dachte ich, was jeder Wissenschaftler zunächst denkt: ich habe einen Fehler gemacht“, sagt Tambe. „Aber diese Beobachtung tatsächlich offenbart eine bisher unbekannte Rolle für NGLY1 protein.“
Das überraschende Ergebnis veranlasste die Forscher zu Graben tiefer. Neben der Untersuchung der Haut-Zellen von drei Kindern mit NGLY1 Mangel, schufen die Forscher die menschliche und erhaltene Maus-Zellen, die entweder fehlte NGLY1 oder produziert überschüssigen Mengen des proteins. In diesen Studien fanden Sie, dass Zellen, fehlte die NGLY1 protein hatte weniger Aquaporine—Proteine, die eine Verbindung der innen-und Außenseite einer Zelle und Steuern der Bewegung des Wassers—und waren resistent gegen platzen zu öffnen, wenn Sie in Wasser gelegt. Diese Ergebnisse wurden rückgängig gemacht, dass in den Zellen gegeben wurden überschüssige Niveaus von NGLY1. Die Forscher identifizierten die molekularen Signale, NGLY1 verwendet, um anzuweisen, Zellen zu produzieren, die Aquaporine, Proteine, sogenannte Atf1 und Creb1, die führen können, um nützliche Wirkstoff-targets.
„Neben der Regulierung der Tränen-und Speichelproduktion, Aquaporine sind an vielen Funktionen des Gehirns, wie die Liquor-Produktion“, erklärt Tambe. „Mangel an aquaporinen könnte erklären, viele der Symptome, die man bei Kindern, die NGLY1-mangelhaft.“
Die Wissenschaftler entwickelten ein cleveres experiment, um zu bestimmen, ob NGLY1 ist die Regulierung aquaporin Ebenen durch den erwarteten Zucker-removal-Funktion oder in einer anderen Art und Weise. Sie erstellt zwei Zelltypen, die entweder aus einer normalen NGLY1 protein oder NGLY1 mit der Zucker-Spaltung Bereich deaktiviert. Die veränderten protein erfolgreich geändert aquaporin Ebenen, der anzeigt, dass NGLY1 hat eine zweite Funktion, zusätzlich zu seinen Zucker-entfernen von (enzymatische) Aktivitäten.