Das Glioblastom ist ein unheilbarer Hirntumor, der tötet die meisten Patienten, die weniger als zwei Jahre nach der Diagnose. Die Krankheit ist schwer zu behandeln, vor allem, weil die Tumoren enthalten jeweils mehrere Arten von Zellen. Die aggressiven Hirntumor kann auch stark unterscheiden zwischen den Patienten, so dass die Forscher diskutieren, ob das Glioblastom sein sollte als eine einzelne Krankheit. Eine neue Studie könnte helfen, zu klären, was treibt diese wichtige Heterogenität und macht das Glioblastom so tödlich.
Die Forscher profiliert gen-expression in mehr als 24.000 Tumorzellen von 20 Erwachsenen und acht pediatric glioblastoma Patienten und auch analysiert Glioblastom-Modelle im Labor. Sie fanden vier Glioblastom zellulären Staaten, die jede hat eine einzigartige Genexpression und zusammen helfen Konto für die große variation in der Erkrankung. Die Forscher dann verwendet die single-cell-Daten Analyse Glioblastom-Daten, Die von der Cancer Genome Atlas und der identifizierten genetischen Veränderungen, die mit jedem der vier Staaten.
Die Ergebnisse, veröffentlicht in der Zelle, zeigen auch, dass die Zellen sind bemerkenswert flexibel oder Kunststoff—das heißt, Sie können wechseln zwischen den vier Staaten. Diese Form-shifting-Fähigkeit könnte erklären helfen, warum diese Krebszellen sind so schwer zu töten mit Medikamenten und Hilfe informieren, die Entwicklung besserer Therapien gegen das Glioblastom.
Die Forschung wurde unter Leitung von Erster co-Autoren Cyril Neftel, Abteilung für Pathologie am Massachusetts General Hospital (MGH) und Broad Institute; Julie Laffy, Weizmann Institute of Science; Mariella Filbin, Abteilung der Pathologie an der MGH, Broad Institute und Dana-Farber-Institut; Toshiro Hara, Salk Institut für Biologische Studien; und co-senior-Autoren Itay Tirosh, Weizmann Institute of Science, und Mario Suvà, Abteilung der Pathologie an der MGH und Broad Institute.
Der Zustand der Zelle
Frühere Studien vorgeschlagen, dass Glioblastom-Proben fallen in mindestens drei Subtypen: proneural, classical und mesenchymal, die unterscheiden sich hauptsächlich durch die Gene, die diese Ausdrücken. Forscher haben auch gezeigt, dass Glioblastom-Tumoren sind fast immer aus mehr als einem Subtyp, und, dass die Anteile der verschiedenen Subtypen im tumor Laufe der Zeit ändern können und während der Behandlung. Allerdings werden die meisten dieser Studien sah Sie an bulk-Proben, in denen das genetische material von vielen Tumorzellen ist kombiniert und sequenziert. Diese Methode bietet eine grobe Vorstellung von der Subtypen in einen tumor und Ihre relative Häufigkeit, nicht aber die feineren details.
Um besser zu verstehen, Glioblastom-Staaten auf zellulärer Ebene, die die Forscher untersuchten Zellen mittels single-cell-RNA-Sequenzierung, eine suite von genomischer Techniken zeigen, dass einzelne Zellen “ gen-Ausdruck-profile.
„Wir setzen die einzelnen zellulären Mitgliedstaaten und Ihre assoziierten genetischen Veränderungen, die in Ihrer entwicklungspolitischen Kontext und Verständnis, was Zelltypen sind der Motor der Krankheit,“, sagte Suvà, wer ist ein Institut Mitglied in den Grundzügen der Epigenomics-Programm, ein molekular-Pathologe in der MGH Abteilung für Pathologie und Mitglied des Center for Cancer Research im MGH. Er fügte hinzu, dass diese Anstrengungen ist die größte single-cell sequencing-Studie für Glioblastom-to-date.
Die Forscher entdeckten vier verschiedene gene expression Programme unter den Zellen, vertreten vier dominierenden zellulären Staaten: neuronale Vorläuferzellen-wie oligodendrozyten-progenitor-like, Astrozyten-ähnliche, und mesenchymal-wie. Alle vier Staaten ähneln normalen Gehirn-Zelltypen zum Teil aber mit wichtigen Unterschiede, dass die Zellen bösartig. Diese Staaten auch korrelieren gut mit den bisher beschriebenen Subtypen in glioblastoma.
Die vier Staaten vertreten waren in beiden Erwachsenen-und pädiatrischen Tumoren, und die Mehrheit der Tumoren enthielt Zellen in jedem Staat, während die Verbleibende Minderheit hatte Zellen, die mindestens zwei Mitgliedstaaten. Allerdings sind die Anteile der Zelle Staaten variierte bei Tumoren.
Um zu sehen, ob diese Unterschiede waren aufgrund der Genetik, der tumor das umliegende mikroumgebung, oder beide, die Forscher suchten nach Genen, die assoziiert waren mit Tumoren mit einem hohen Anteil von Zellen in einer bestimmten Zelle Stand. Sie bestimmt, dass die gemeinsamen genetischen Treiber von Glioblastom (Gene, einschließlich EGFR, PDGFRA, und CDK4) eine Rolle spielen, in welchem Zustand sich ein Glioblastom Zelle nimmt und wie viele Zellen des Staates sind, in einer patientenprobe. Für einen der Staaten, mesenchymale-wie fanden Sie auch, dass die mikroumgebung eine wichtige Rolle gespielt.
Crossing state Zeilen
Während die meisten Zellen schien zu passen eindeutig in eine der vier Staaten, etwa 15% äußerten sich zwei Programme gleichzeitig. „Finden eine Menge von Zellen, die zwischen zwei Staaten ist starke Beweise, dass diese Staaten können den übergang von einem zum anderen,“ Suvà sagte.
Um zu testen, diese Beobachtung, die Forscher injizierten Mäusen mit Zellen, abgeleitet von einem menschlichen Glioblastom-tumor, mit jeder Maus, empfangen von Zellen, die vertreten nur einen Zustand. Sie fanden heraus, dass die resultierenden Tumoren enthalten nicht nur die Zelle, Zustand, aber auch alle anderen Staaten, die anwesend waren in der ursprünglichen tumor und in etwa die gleichen Proportionen. Dies legt nahe, die Glioblastom-Zellen können den übergang von einem Zustand in einen anderen. Das team kam zu dieser Schlussfolgerung durch genetisches barcoding zu Folgen, wie die einzelnen Zellen entwickelt und verändert sich in eine Maus Glioblastom-Modell und in Mäuse mit menschlichen Glioblastom-Zellen.
Die Befunde liefern Hinweise darauf geben, warum die bestehenden Krebs-Behandlungen nicht zu stoppen glioblastoma Wachstum. „Wenn Sie verstehen, dass dies eine Krankheit, die mit mehreren Staaten, die Sie antreibt, die jeweils mit einer entsprechenden Lieblings-Krebs-gen, die Sie besser verstehen, warum auf ein gen in einer Zeit bisher nicht vermocht, und können Sie sezieren die Mechanismen von Anpassung und Widerstand zu den Therapien,“ sagte Suvà.