Leben ist der ständige Kampf gegen ferroptosis

In den natürlichen Lauf der Ereignisse, der vielzelligen Organismen Häufig die Notwendigkeit der Beseitigung der Zellen. In den Menschen, zum Beispiel, überflüssig Schwänze, finger Gurtband, Zellen des Immunsystems, erhöhte mit wrongthink oder Neuronen, wodurch unangemessene Freunde können alle werden, werden auch gesunde Zellen, aber Sie brauchen einen sauberen exit. Auf der anderen Seite Zellen, die beschädigt sind, von mutation oder den oxidativen Schäden, die eine direkte Bedrohung für Ihre Nachbarn und Häufig brauchen mehr Förderungen, drastische, bevor Sie anmutig Bogen aus.

In jedem Fall, eine Besondere Variante der programmierte Zelltod, oder Apoptose, entfaltet. Ferroptosisis, eine besonders Fiese form, ist Ihren Cue-Punkt eingestellt, die unter einer Störung des Glutathion-Antioxidans-Systems, das führt zu weit verbreiteten auto-initiation der Membran-Lipidperoxidation. Die Ursache ist überraschend singular: der Ausfall der Versorgung des Enzyms GPX4 um die Nachfrage zu decken. Während GPX4 ist nur ein Werkzeug des Körpers größer ist acht-Fach Glutathion-peroxidase Verteidigung arsenal, es ist die einzige, ausgestattet, die zur überwachung der phospholipid-Grenzen der Zelle und Ihrer Organellen.

Eine aktuelle überprüfung in der Natur von Marcus Conrad und Derek Pratt bietet eine solide Grundlage für das Verständnis der Chemie von ferroptosis, und wie könnten wir es biegen zu unserem Vorteil. Für eine Sache, viele Arten von Tumoren haben gezeigt worden, um eindeutig anfällig für ferroptosis. Krebszellen, die angepasst werden, um Chemotherapie und sind in Gefahr, für metastasierendem sind besonders angewiesen auf die GPX4-Achse für das überleben. Dies macht es zu einem attraktiven potenziellen Ziel zu Drogen.

Obwohl die Auswirkungen von Eisen im ferroptosis Weg ist klar von Studien, die zeigen, dass eisenchelatoren blockieren, die Autoren beachten, dass, wie und wo die verschiedenen Formen von Eisen zu handeln, ist noch nicht vollständig verstanden. Ein Anhaltspunkt ist, dass eine spezifische isoform der GPX4 ist reichlich in den intermembranraum natürlich eisenhaltigen Mitochondrien. Während ferroptosis, Mitochondrien schrumpfen als Folge der Unterbrechung Ihrer cristae. Dieser Prozess gehemmt werden kann, durch neue BBB-permeable Moleküle wie liproxstatin-1, und schließlich verwandelte sich in ein FDA-gebilligter medizinische option, wenn gefunden, um sicher zu sein.

Das Leben ist kurz, ohne GPX4. Frameshift Mutationen, erstellen vorzeitigen Kürzungen der GPX4-protein vollständig zu beseitigen, Ihre Funktion und verursachen eine Krankheit, bekannt als Sedaghatian-Typ spondylometaphyseal Dysplasie (SSMD) . Neugeborene mit dieser äußerst seltene Erkrankung überleben normalerweise nicht mehr als 30 Tagen. Raghav Sanath, geboren etwa ein Jahr und einen halben Tag, war gefunden zu haben SSMD. Seine spezifische Variante der autosomal-rezessiv homozygoten mutation.c.647 G>A in exon 6 des GPX4. Es befindet sich auf Chromosom 19p13.3 (19-1106433), und für die neugierigen, die in der genetischen Volksmund, es kann gefunden werden mit der accession-Nummer (NM_001039848.2).

Die Wirkung dieser CGC>CAC substitution im protein ist swap in ein Histidin (H), die für den normalen Arginin (R) an einer position in dem protein. Auf die kürzere form der GPX4, diese position ist als nummeriert, wie R152H, während auf der längeren form, ist es R179H. In einige Angebote, die spaltbaren targeting-Sequenz enthalten ist, in dem Fall würde es daher als R216H. Während der Effekt dieses scheinbar konservativen, der Ersatz einen basic-Aminosäure, die für andere möglicherweise nicht als eine Radikale mutation, deren Auswirkungen GPX4 sind unbekannt, und dies ist etwas, das dringend benötigt biophysikalischen Modellierung. In anderen Proteinen, die ein H-für-R-substitution verleiht eine erhöhte pH-Empfindlichkeit und ist auch verbunden worden, um krebsartige transformation.

Raghav Vater, Sanath Ramesh, ist ein full-time senior-software-Ingenieur, nun hat es sein Geschäft zu finden, ein Heilmittel für die SSMD. Er versammelt ein team von Spezialisten, darunter ärzte Russel Saneto von Seattle Children ‚ s Hospital und Kristen Wigby von Rady-Kinder in San Diego zu erkunden Behandlungen so schnell wie möglich. Sein unmittelbares Ziel ist die Erhöhung von 3 Millionen Dollar, um die Durchführung der Entwicklung von Medikamenten-pipeline er hat sorgfältig formuliert. Dies beinhaltet die Wiederverwendung von bereits zugelassenen Arzneimitteln, Auswahl von zusätzlichen neuen ferroptosis Modifikatoren und Analyse diagnostische Biomarker der progression der Erkrankung und Behandlung. Zugrunde liegenden alle diese Bemühungen, die von Sanath ist ein warp-Antrieb schieben, die Krankheit zu verstehen Biologie der GPX4.

Dies ist etwas, was wir können, um so gewissermaßen schon tun. Es beginnt mit einer einfachen Frage: Was macht GPX4 so wichtig? Wie wir gesehen haben, GPX4 bringt eine spezielle Entgiftung macht Sie zu einer besonderen Stelle (die Membranen), die in Erster Linie eine spezielle Organellen (Mitochondrien). Aber was ist das einzigartige detox macht? Kurz gesagt, die Antwort ist Selen—genauer gesagt, die co-translational Umkodierung der Aminosäure Cystein in selenocystein (Sec) in der GPX4 mRNA wurde möglich, über die evolution der Arten durch die Entführung des UGA stop-codon. Zwar gibt es mittlerweile mindestens 25 Menschen bekannten Proteine zu verwenden, Selen, nur GPX4 ist gefunden worden, um zu dienen eine klar definierte wesentliche Voraussetzung.

Dieser eine wesentliche Anforderung ist auch heute noch ein Dorn im Auge der gesamte evolutionäre Prozess der genetische code als Einsatz in allen höheren Formen des Lebens. Es kann wie folgt zusammengefasst werden: Leben-und-Tod überleben innig hängt von der Fähigkeit des elite-speed-champions des Gehirns—nämlich die weit verbreitete, schnell-feuernden, parvalbumin-positive gabaerge interneuronen—entgiften die freien Radikale beschädigen Ihrer Membranen während der Perioden der hohen Tätigkeit. Andernfalls Sicherheits-Mechanismus, der sonst routine Aktivität dieser Neuronen vorhersehbar Spiralen in tödliche epileptische Anfälle.

Was Marcus Conrad und andere haben mühsam zusammengesetzt, über die letzten paar Jahre mit dem Studium Sec ist, dass, während Schwefel erhalten Sie in der Tür, nur Selen können, Holen Sie Sie wieder heraus. In anderen Worten, wenn die Mäuse werden experimentell manipuliert zu behalten guten alten Schwefel-basierte Cystein anstelle des Sek an die active site in GPX4, Sie werden geboren voll entwickelt,“ aber sterben nach ein paar Wochen, weil Ihre Blüte interneuronen sind schnell getroffen, mit fatalen ferroptosis. Der Prozess kann verglichen werden mit der jet-engine operating in der Nähe von thermodynamischen und mechanischen Grenzen. Wenn etwas in einem steilen Aufstieg, der jet kann weiterhin liefert die volle Leistung für eine Zeit, aber da die zusätzliche Einschränkung einer drastisch reduzierten Fluggeschwindigkeit, es nicht mehr loszuwerden, der seine eigene Wärme.

Warum Selen?

Denke mehr Global für einen moment, Selen ist weit weniger Häufig als Schwefel, und Ihre Verteilung und Bioverfügbarkeit ist extrem lückenhaft. Während der Träumer könnte spekulieren, ob die möglichen Leben auf anderen Planeten würden mit dem gleichen genetischen code wie wir es tun, ich denke, die wirkliche Frage ist die Verteilung des Selens auf einer solchen fiktiven Welt, und ob seine Organismen recode für Sie. Es kostet rund 25 mol ATP einfügen 1 mol Cystein in einer wachsenden protein. Je nach den einzelnen Arten, die meisten der verschiedenen GPX-Isoformen mit Cystein in Ihrem aktiven Zentrum. Hinzufügen von Selen in den mix bringt einen wesentlich größeren Aufwand, nicht zu erwähnen die enorme existenzielle Risiko der rejiggering der genetische code selbst. Warum sollte jemand dies tun wollen?

Selen ist deutlich größer als Schwefel. Es ist auch mehr polarisierbare, und Ihre äußeren Valenzelektronen statt mehr Locker. Als Ergebnis, ist es besser, nucleophile, die reagieren mit reaktiven Sauerstoff-Spezies schneller als Schwefel, aber der Mangel an π-bond-Charakter bedeutet, dass es auch schneller reduziert. Die Kombination dieser Eigenschaften bedeutet, dass der Ersatz von Schwefel mit Selen in der Natur Ergebnisse in einer Selen-haltigen Biomolekül, das sich permanent oxidation.

Eine andere überlegung für selenoproteins im Vergleich mit Schwefel ist seine niedrigeren redox-potential. Die GPX4-Cys-Variante erfährt overoxidation und irreversible Inaktivierung in Anwesenheit der überschreitungen der Konzentrationen von Substraten. Eine zweite säugetier-selenoprotein, TXNRD2, dies zeigt sich auch overoxidation Verhalten, was darauf hindeutet, dass der entscheidende Vorteil von selenolates über thiolates konnte gefunden werden, in Widerstand zu overoxidation.

Die vielen Lektionen fürs Leben zu finden, in Conrad ‚ s Papier sind die harte Realität, dass viele unserer traditionellen Begriffe, die für oxidative Prozesse nicht mehr schneiden. Zum Beispiel, Begriffe wie „lipid peroxidation“ und auch „ROS“ sind oft sehr mehrdeutig. Peroxidation impliziert die dioxygenation von Lipiden oder Bildung von lipid hydroperoxides. Jedoch, in seinem gewöhnlichen Sprachgebrauch, der Begriff gibt keine Unterscheidung, ob die Produkte, die gebildet werden in einer spontanen Art und Weise durch autoxidation oder durch Enzym-katalysierte Prozesse.

Enzymatische Lipidperoxidation ist in Erster Linie durchgeführt durch lipoxygenases, nicht-Häm-Eisen dioxygenases, und zu einem geringeren Ausmaß, cyclooxygenases. Als Autoren haben oben darauf hingewiesen, ist es verlockend zu spekulieren, dass die Anwesenheit von Sec in GPX4 wurde evolutionäre beibehalten, um die zelluläre peroxide, die ausgenutzt werden könnten, die für Zell-Signalisierung Zwecke ohne Beeinträchtigung der zellviabilität. Wie hoch reaktive Moleküle, wie zum Beispiel Superoxid, der Unterschied zwischen einer potentiell pathologisch giftige Nebenprodukt des Stoffwechsels, und dass von einer wesentlichen gesetzlichen Signalmolekül ist oft fließend.

Genom-weite reverse genetischen screens wurden zwei weitere Gene, die erforderlich sind für die Aktivierung von ferroptosis. Sie sind acyl-CoA-synthetase (ACSL4) und Phosphatidylcholin-acyltransferase-3 (LPCAT3). Zusätzliche Studien haben gezeigt, dass die überexpression der Apoptose-induzierende Faktor der mitochondrialen-2 (AIFM2), eine oxidoreduktase in der Lage recycling ubiquinol von Ubichinon konnte vollständig ergänzen GPX4 Verlust. AIFM2 wurde inzwischen umbenannt ferroptosis suppressor protein 1 (FSP1). Die nach Sanath, FSP1, würde scheinen, zu sein ein attraktives Molekül zum Ziel, aber derzeit gibt es keine praktikable Möglichkeit, um sicher zu overexpress es in den Menschen.