Eine leistungsstarke, neue wissenschaftliche Werkzeuge entwickelt von Weill Cornell Medizin und New York Genome Center (NYGC) Forscher, die ermöglicht Sie, um die molekulare evolution von Krebs. Die Werkzeuge, die ermöglichen soll, ein besseres Verständnis von, wie Krebse entstehen und verbreiten sich im Körper, und wie Sie reagieren auf unterschiedliche Therapien.
Beschrieben in papers on May 15, in Natur – und 23 April in „Nature Communications“, der neue Ansatz erlaubt es den Forschern zu isolieren einzelner Krebszellen Stichprobe von Patienten und die Karte die epigenetischen Markierungen auf den Zellen Chromosomen. Epigenetische Markierungen werden Chemische Markierungen auf der DNA oder an DNA-support-Proteine, sogenannte histone, die helfen, die Steuern, welche Gene ausgeschaltet sind „on“ und die „aus“ – geschaltet in einer Zelle. Sie bestehen im wesentlichen Programm, was die Zelle tut und was Sie nicht tun. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Krebse sind getrieben in Teil durch epigenetische Veränderungen den Zellen, aber relativ wenig Forschung wurde getan in diesem Bereich; Krebs-Fahrt Mutationen erhalten haben, viel mehr Aufmerksamkeit.
In den neuen Studien, die Wissenschaftler zugeordnet, der Satz von epigenetischen Markierungen—die „epigenomes“—in tausenden von Krebszellen von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Dieser langsam fortschreitenden Malignität betrifft die weißen Blutkörperchen genannt B-Zellen. Die Wissenschaftler werteten diese enorme Reihe von epigenomic Daten, die zeigen, wie die Patienten der Krebs hatte sich auf der epigenetischen Ebene, und wie reagierte Sie auf standard-Behandlung mit dem Medikament ibrutinib.
„Mit dieser epigenetischen Informationen, die wir waren in der Lage zu verfolgen, die mit hoher Auflösung die Abstammung dieser von Krebszellen und die Entwicklung der Krebs-Zell-Populationen, in einer Weise, hätte nicht zuvor auf die menschliche Proben,“ sagte Dr. Dan Landau, ein Assistent professor für Medizin und Mitglied der Sandra und Edward Meyer-Krebs-Zentrum am Weill Cornell Medizin und Kern-Mitglied des NYGC. „Diese Art von Analyse kann uns Einblicke, wie verschiedene Krebsarten Anpassung an Herausforderungen wie Drogen-Behandlungen.“
Für die Nature-Studie, Dr. Landau und sein team Ihre neue Technik, um anzeigen epigenetische Markierungen genannt methylierungen auf mehr als 800 normalen B-Zellen von sechs gesunden Menschen, und auf mehr als 1.800 Krebszellen von 12 CLL-Patienten. Sie fanden heraus, dass in der CLL-Patienten‘ Zell-Populationen, die rate der epimutation—die Durchschnittliche Veränderung der epigenome mit jeder Zellteilung—war ungewöhnlich und gleichmäßig hoch, was sich in einer Vielzahl von epigenetischen mustern zwischen den Zellen.
Dr. Landau und andere Forscher haben zuvor gezeigt, wie eine Diversifizierung erfolgt auf genetischer Ebene in Tumoren, so dass die verschiedenen Zellen in einem tumor enthalten verschiedene Gruppen von gen-Mutationen. „Diese enorme Vielfalt innerhalb der einzelnen Krebszelle Bevölkerung bedeutet, dass bei jedem Patienten, beschäftigen wir uns mit tausenden von Varianten der Krebs eher als nur eine Einheit, und alle diese Variante erhöht die Krebs-Potenzial für die Anpassung an Herausforderungen wie medikamentöse Therapie,“ sagte Dr. Landau, der auch ein Onkologe an NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. „Hier sind wir erweitern das Konzept zu zeigen, dass epigenetische Vielfalt als gut.“
Das team war in der Lage zu analysieren, die epigenomic Daten zur Rückverfolgung der Herkunft der einzelnen CLL-Zelle zurück zu seiner krebsartige Ursprungs und zeigen, wie es hatte sich im Verlauf der Krankheit. Die Wissenschaftler auch eine Einteilung der CLL-Zellen in verschiedene Gruppen oder „Zweige“ eng mit Zellen basierend auf Ihren epigenomik mustern, und zeigte auf, dass einige Zweige, andere aber nicht erschien, sensibel zu sein für ibrutinib-Behandlung. Diese Art der Analyse, noch in zukünftigen Studien könnte geklärt werden, zum Beispiel, wie gut ein Medikament oder Wirkstoff-Kombination wirkt gegen ein bestimmtes Krebs, und könnte zu besseren Möglichkeiten der überwachung Fortschreiten und detektieren Resistenzen.
Für die Nature Communications Studie, Dr. Landau und Kollegen zeigten, dass mit der gleichen single-cell-Präzisions-Sie könnte Karte epigenetische Markierungen genannten Histon-Modifikationen, zusätzlich zu methylierungen, auf der DNA von Patienten CLL-Zellen. DNA ist verpackt in Chromosomen, die zum Teil durch das Spoolen es um Histon-Proteine; kleine Chemische änderungen an histone lockern oder ziehen Sie das spooling auf verschiedene Punkte zu erlauben oder unterdrücken die Aktivität von Genen. Die Studie, eine Zusammenarbeit mit dem Labor von Dr. Omar Abdel-Wahab am Memorial Sloan Kettering Cancer Center, zeigte, dass CLL-Zell-Populationen bei der Diversifizierung Ihrer Sätze von Histon-Modifikationen, die zusammen mit anderen epigenetischen Markierungen.
Beide Studien bestätigten, dass bei der epigenetischen Ebene, CLL-Zell-Populationen verlieren die hoch definierten Reihenfolge gesehen, in der gesunden B-Zell-Populationen. „Normale menschliche Zellen sind so programmiert, dass die Funktion in einem genau definierten Weg innerhalb eines vielzelligen Organismus,“ sagte Dr. Landau, der auch bezahlt scientific advisory board Mitglied für Pharmacyclics, ein Unternehmen AbbVie konzentriert sich auf die Behandlung von Krebs-und immun-vermittelten Krankheiten. „Krebszellen übergehen in etwas mehr wie einer einzelligen Lebensform, wie Bakterien—, in dem Sie sehen auch diese Diversifizierung der Tendenz, die macht der Zellpopulation mehr belastbar.“
Beide Studien zeigten auch, dass der Ansatz, entwickelt von Dr. Landau und Kollegen können verwendet werden, um anzeigen nicht nur unterschiedliche Arten von epigenetischen Informationen, aber auch genetischen—DNA-Sequenz—Informationen und Muster der gen-expression, die alle in einzelne Zellen.
„Das Verständnis der epigenetischen Veränderungen, die in den einzelnen Zellen geben die besten Einblicke in, wie Zellen sich entwickeln Widerstand zu den Behandlungen und wie sich diese änderungen könnten künftig vermieden werden,“, sagte co-Autor Dr. Richard Furman, der Morton Coleman, M. D., Distinguished Professor der Medizin und Direktor der CLL Center am Weill Cornell Medizin, und ein Onkologe an NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. „Diese Informationen wird entscheidend sein, um zu helfen CLL-Patienten eine normale Lebenserwartung.“