Wissenschaftler an der UC San Francisco, in Zusammenarbeit mit Kollegen an der University of North Carolina (UNC) entwickelt haben, die weltweit größte virtuelle Pharmakologie-Plattform und gezeigt, dass es fähig ist, die Ermittlung extrem leistungsstarke neue Medikamente. Die Plattform, die bald mehr als eine Milliarde virtuelle Moleküle nie zuvor synthetisiert und in der Natur nicht vorkommt, ist bereit, sich drastisch ändern frühen drug discovery und senden Wellen durch die Pharmaindustrie, sagen die Autoren.
In den letzten Jahren rasanten Entwicklungen in atomic-scale molecular imaging und virtual Pharmakologie, beide Pionierarbeit an der UCSF, haben es möglich gemacht, lösen die chemischen Strukturen der wichtigsten biologischen Ziele interessieren, dann schnell simulieren, wie Millionen von Droge-wie Moleküle binden würde, um diese Ziele — ohne die Notwendigkeit, physisch zu synthetisieren und zu testen, aber die besten Wirkstoff-Kandidaten in der realen Welt.
Aber ein Nadelöhr blieb: Wissenschaftler schätzen, dass die Anzahl der möglichen Medikament-ähnlichen Molekülen nähert sich die Zahl der Atome im beobachtbaren Universum, aber die meisten aktuellen drug discovery von Datenbanken enthalten nur höchstens ein paar Millionen Moleküle, die meisten von Ihnen kleinere tweaks auf die etablierten Drogen Vorlagen. Ohne den Zugang zu einer besseren chemischen Phantasie, wie die Forscher systematisch erkunden Sie die riesigen und fremdartigen Universum der potentielle Medikamente zu identifizieren, die mit der besten chance den Patienten zu helfen?
Jetzt Brian Shoichet, PhD, und John Irwin, PhD — ein professor und adjunct associate professor der pharmazeutischen Chemie, jeweils in der UCSF-Schule der Apotheke-haben begonnen, zu knacken dieses problem durch eine Zusammenarbeit mit einer bemerkenswerten chemischen Lieferanten in der Ukraine, wie beschrieben in einer Studie, veröffentlicht in 6. Februar 2019 in der Natur.
In den vergangenen zehn Jahren Kiew-basierte Enamine Ltd wurde erneuert, eine effiziente pipeline, um zu produzieren, eines der über eine Milliarde noch-nie-gemacht “ drug-like verbindungen auf die Nachfrage-bei einem Preis von etwa $65 pro Molekül — durch die Kombination von beliebigen der zig-Tausende von standard-Chemische Bausteine miteinander mit über hundert etablierten chemischen Reaktionen.
Irwin und Shoichet haben eine Partnerschaft mit Enamine zu beginnen Einbeziehung seiner riesigen virtuellen Katalog in Ihre freie öffentlichkeit drug discovery Datenbank-namens ZINK — die enthält derzeit über 750 Millionen verbindungen und ständig wachsende Enamine und anderen Lieferanten hinzufügen neuer Bausteine und chemischen Reaktionen. Das UCSF-team ist stetig Konvertierung von Hunderten von Millionen von Enamine theoretische Moleküle, die in drei-dimensionalen chemischen Modelle, die kompatibel mit einem rechnerischen Pharmakologie Ansatz-als „docking“ — Pionierarbeit von Shoichet und Schule der Apotheke mentor Tack Kuntz, PhD, die es möglich macht, schnell simulieren in 3D, wie Hunderte von Millionen von potentiellen Medikamente binden an einen spezifischen biologischen target von Interesse.
Auf dem aktuellen exponentiellen Wachstum, ZINK projiziert wird, enthalten mehr als eine Milliarde 3D-Modelle von noch nie zuvor synthetisierten chemischen verbindungen bis zum Jahr 2020.
„Unsere Plattform können nun Bildschirm 100 mal mehr Moleküle, als in den meisten Drogen-screening-Bibliotheken, mit weit mehr Vielfalt in die Moleküle abgeschirmt. Bald wird es in der Lage sein, Bildschirm-1000-mal mehr,“ Irwin sagte. „Die Menschen haben Zugang zu einer Vielzahl von neuen Chemie, die noch niemand vorher gesehen.“
In Ihrer neuen Studie, als Beweis für die Kraft dieses gewaltigen und chemisch unterschiedlichen neuen screening-Plattform, die Forscher verwendeten 3D-docking zu suchen, die die ZINK-Datenbank für potentielle Medikamente, die gegen zwei voneinander unabhängige Ziele: ein bakterielles Enzym, beta-lactamase, die Antibiotika-Resistenz, und das D4-Dopamin-rezeptor, der auf Zellen des Gehirns, die seit Verwicklung in die Psychose und Suchtverhalten.
Nach nahezu screening durch Hunderte von Millionen von neuartigen Arzneimittelkandidaten, die Forscher bestellte mehrere hundert der top-hits aus Enamine, keiner von denen hatte jemals synthetisiert vor, für Labor-Tests, die von Wissenschaftlern an der UCSF und UNC. Unter den neuen computer-ausgewählte Moleküle waren die stärksten beta-lactamase-inhibitor bekannt und einer der mächtigsten Dopamin-rezeptor-Aktivatoren, die jemals beschrieben.
„Die D4-bindenden verbindungen identifiziert, die von ZINK gehören zu den potentesten über die jemals berichtet wurde“, sagte co-senior-Autor Bryan L. Roth, MD, PhD, Michael Hooker Distinguished Professor für Pharmakologie an der UNC School of Medicine. „Diese Art der schnellen screening von Millionen möglichen verbindungen ist ein wichtiger Schritt in Richtung der Schaffung besserer Medikamente für viele Krankheiten, und bei den D4-rezeptor, psychiatrische Bedingungen.“
Die Wissenschaftler sind jetzt in der Lage, zu identifizieren, wie leistungsstarke Wirkstoff-Kandidaten, weil die ZINK-Plattform ermöglicht die Suche nach einer breiteren und vielfältigeren Universum möglicher Moleküle, als das bisher möglich war. Stellen Sie sich vor Sie sind eine Einstellung director der Suche nach einem neuen Mitarbeiter: wenn Sie nur ein interview mit drei oder vier Kandidaten gezeichnet von Ihrem gewohnten sozialen Netzwerk, die Chancen, die bestmögliche person für den job sind gering. Aber wenn Ihr Bildschirm durch eine riesige weltweite Datenbank von Lebensläufen, sind Sie viel eher finden sich viele weitere hochwertige Kandidaten.
Zum Beispiel, basierend auf dem Erfolg in Labor-tests von mehr als 500 D4-rezeptor-targeting-Moleküle gekennzeichnet durch virtuelles screening, die Autoren schätzen, dass die vollständige ZINK-Datenbank enthält fast eine halbe million nie zuvor synthetisierten verbindungen in der Lage auf diesem Schlüssel psychiatrischen protein.
„Eine der Blasen einschränken novel drug discovery hat geknallt,“ Shoichet sagte. „Chemiker haben gekämpft, mit unserer Unfähigkeit, Zugriff auf große, verschiedene sets von chemischen Strukturen für Jahrzehnte. Jetzt, mit der geduldigen Unterstützung von den Nationalen Instituten der Gesundheit, eine unerwartete Zusammenfluss von neuen Technologien hat, plötzlich krachte eine Tür geöffnet, schien lange Zeit gesperrt.“