Vincent Annemone und sein team an der KU Leuven haben enträtselt, Teile eines Mechanismus, der möglicherweise eines Tages helfen Behandlung von Rett-Syndrom und anderen genetischen Erkrankungen im Zusammenhang mit dem X-Chromosom.
Frauen und die meisten weiblichen Säugetiere haben zwei X-Chromosomen, aber nur eine davon ist aktiv in einer bestimmten Zelle. Diese aktive X-Chromosom aktiviert ist durch eine flip-the-coin-Prozess in den sehr frühen Stadien der embryonalen Entwicklung: jedes Chromosom hat eine 50/50 chance, aktiv zu bleiben und sich zu äußern, seine Gene, oder inaktiviert werden durch einen Prozess namens X-Chromosom-Inaktivierung.
X-Chromosom-Inaktivierung ist ein ganz normaler Vorgang, aber die Folgen können verheerend sein, wenn eines der X-Chromosomen trägt ein defektes gen. Dies ist der Fall bei weiblichen Patienten mit Rett-Syndrom: nach einem Chromosom in jeder Zelle inaktiv wird, etwa die Hälfte der Patienten Zellen verwenden des Defekten Gens. Einmal geboren, sind die Mädchen leiden unter einem fortschreitenden Verlust der motorischen und sprachlichen Fähigkeiten. Männliche Patienten mit Rett-Syndrom haben nur ein X-Chromosom und daher keine gesunde Kopie des Gens zu kompensieren für die defekte; diese Patienten sterben meist vor der Geburt.
Also, wie können wir behandeln das Rett-Syndrom und andere X-chromosomale Störungen? In der Theorie ist die Antwort einfach: in Zellen, verwenden Sie das defekte gen, wir reaktivieren die gesunde Kopie auf dem inaktiven X-Chromosom. In der Praxis jedoch leichter gesagt als getan.
Stammzell-Forschern der Vincent Annemone Lab an der KU Leuven, gemeinsam mit Forschern aus der Jean-Christophe Marine lab (VIB/KU Leuven) und der Edith Hörte Labor (EMBL, Deutschland) gelöst nun ein Teil des Puzzles. In einem Papier veröffentlicht in Genome Research, präsentieren Sie neue Erkenntnisse über den zugrunde liegenden Mechanismus der X-Chromosom reaktiviert.
Reaktivierung von Genen im Labor
Der erste Schritt zur Entwicklung neuer Therapien ist es, herauszufinden, wie die X-chromosomale Reaktivierung tatsächlich funktioniert, erklärt Adrian Janiszewski (KU Leuven), co-lead-Autor der Studie. „Unter normalen Umständen, inaktive X-Chromosomen erst wieder aktiv werden, während man von den sehr frühen Phasen der embryonalen Entwicklung. Statt studieren Embryonen, die wir verwendet eine Technik, bekannt als Zell-Reprogrammierung: wir nahmen Erwachsene Stammzellen von weiblichen Mäusen und programmiert Sie in der Kulturschale in so genannte induzierte pluripotente Stammzellen oder iPS-Zellen, die wie embryonale Stammzellen, sind aber nicht abgeleitet aus frühen Embryonen.“
Assistant Professor Vincent Annemone, der senior-Autor dieser Studie, ergänzt: „die Arbeit mit iPS-Zellen hat zahlreiche Vorteile. Am wichtigsten ist, wenn Sie Sie umprogrammieren, weiblichen adulten Stammzellen in iPS-Zellen, die beide X-Chromosomen werden wieder aktiv. In anderen Worten: X-chromosomale Reaktivierung beginnt, die passiert, genau unter die Lupe.“
Irene Talon (KU Leuven), der zweite co-lead-Autor der Studie weiter: „Wir überwachen fast 200 verschiedene X-linked Gene, während das X-Chromosom reaktivierungsprozess. Was wir fanden, ist, dass die Reaktivierung geschieht schrittweise: verschiedene Gene erfordern unterschiedliche Mengen an Zeit, um wieder aktiv zu werden. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Erklärung für diese Geschwindigkeit ist eine Kombination aus der Lage des Gens im 3D-Raum auf dem X-Chromosom und die Rolle von Proteinen (Transkriptionsfaktoren), und Enzyme (Histon-deacetylasen), im besonderen.“
Langfristige therapeutische Potenzial
Dies ist zwar ein Teil des Puzzles, eine Menge Arbeit zu tun bleibt, Vincent Annemone abschließend. „Es ist wichtig, daran zu erinnern, dass wir reden über sehr grundlegende Forschung hier. Ein Beitrag zur Entwicklung einer Heilung für Rett-Syndrom und ähnlichen Erkrankungen ist unser langfristiges Ziel, aber es dauert eine Weile, um dorthin zu gelangen, und es gibt viele Hürden zu überwinden.“
„Wir müssen noch herausfinden, wie man den Mechanismus für ein einzelnes gen, wie es sicher bei Patienten, und wie erreichen Sie die richtigen Zellen im Gehirn. Wir wissen noch nicht, wie zu überwinden diese gewaltigen Herausforderungen, aber wir wissen, dass gewinnen ein grundlegendes Verständnis von, wie die Dinge funktionieren, ist der entscheidende erste Schritt. Das ist, wie Wissenschaft funktioniert: es ist ein langsamer Prozess.“
„Jetzt, wo wir aufgezeigt haben drei Faktoren, die in X-chromosomale Reaktivierung, können wir beginnen zu Experimentieren, um herauszufinden, mehr über Ihre genaue Rolle. Wir müssen wissen, die ins und outs der X-chromosomale Reaktivierung, bevor wir versuchen können, um den Mechanismus für therapeutische Zwecke. Dies ist der Grund, warum Grundlagenforschung so wichtig ist.“