Muster von chronischer lymphatischer Leukämie Wachstum identifiziert

Bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die rate der Krankheit, Wachstum ist apt zu Folgen, eine von drei Bahnen: unerbittlich nach oben, stetig Ebene, oder etwas dazwischen, Wissenschaftler am Dana-Farber Cancer Institute, das Broad Institute des MIT und Harvard, Massachusetts General Hospital und der University of Washington Bericht in einer neuen Studie. Der Besondere Verlauf der Krankheit nimmt, ist eng verbunden mit dem Erbgut der Krebszellen, insbesondere die Anzahl der Wachstum-fördert den „driver“ – Mutationen, die Sie enthalten.

Die Studie, online veröffentlicht heute in der Fachzeitschrift Nature, enthält eine weitere Erkenntnis: genetische Veränderungen, die auftreten, sehr früh in CLL-development üben einen starken Einfluss auf das Wachstum Muster der CLL-Zellen wird letztlich zu nehmen. Dies wirft die Möglichkeit, dass ärzte eines Tages in der Lage sein, um vorherzusagen, den Verlauf der Krankheit, die durch seine molekularen Eigenschaften zum Zeitpunkt der Diagnose.

„Unsere Ergebnisse bieten einen Rahmen nicht nur für das Verständnis der unterschiedlichen Muster von CLL-Wachstum in den Patienten, sondern auch für die Erforschung der grundlegenden biologischen Mechanismen zugrunde liegen, dass diese Unterschiede“, sagte Catherine J. Wu, MD, von Dana-Farber, die Broad Institute und Brigham and Women ‚ s Hospital, der co-senior-Autor der Studie mit Gad Getz, Doktor, des Broad Institute und Massachusetts General Hospital. „Letztlich möchten wir in der Lage sein zu binden, dem Genotyp der Erkrankung — dem bestimmte genetische Anomalien bei einem Patienten die Krebs-Zellen-seinen Phänotyp, oder, wie der Krebs tatsächlich verhält,“ Getz bemerkte.

CLL ist ein nützliches Modell für die Untersuchung der Gangart des Krebses Wachstum, denn es verläuft auf sehr unterschiedlichen Preisen von einem Patienten auf den anderen, Wu erklärt. Viele Patienten, die es weiterhin auf einem sehr niedrigen Niveau für viele Jahre, bevor voran bis zu dem Punkt, wo die Behandlung notwendig ist. In anderen, es schreitet so rasant, dass eine Behandlung erforderlich ist, kurz nach der Diagnose.

Um zu sehen, ob es wurden verschiedene Muster von CLL-Wachstum unter den Patienten, die Forscher zeichneten Daten von 107 Patienten mit der Diagnose der Krankheit. Beginnend bei der Diagnose, wird jeder patient unterzog sich regelmäßige Blutuntersuchungen, um track Krankheit Fortschritte, die in den nächsten Monaten und Jahren, und fortgesetzt, bis die Krankheit ein Stadium erreicht, in dem die Behandlung beginnen würde. Jeder test Bestand aus einem weißen Blutkörperchen, die diente als ein proxy-Maß für CLL: je größer die Anzahl der weißen Blutkörperchen in einer Blutprobe, die größer die Belastung der Krankheit. Die tests wurden über einen Zeitraum von zwei Jahren bei einem Patienten bis 19 Jahre in einer anderen.

Der serielle Test-Forschern erlaubt, berechnen von Wachstumsraten über die Zeit für die CLL in den einzelnen Patienten. Sie verwendet ein statistisches Modell, um festzustellen, ob die Preise waren konsistent mit verschiedenen mustern von Krebs-Wachstum. „Wir haben festgestellt, dass einige Fälle von CLL zeigen ein exponentielles Wachstum, in dem es sich ausdehnt, ohne erkennbare Grenze, während andere Fälle zeigen, ‚logistic‘ Wachstums, in denen es plateaus auf einem relativ einheitlichen Niveau gehalten werden“, sagte Ivana Bozic, PhD, von der Universität in Washington, co-lead-Autor der Studie. Fälle, die nicht passen, entweder Kategorie eingestuft wurden als zu unbestimmt.

Um zu untersuchen, ob genetische Unterschiede waren die Ursache dieser unterschiedlichen Wachstumsmuster, die Forscher durchgeführten whole-exome-Sequenzierung auf mehrere CLL-Proben, die von jedem Patienten vor der Therapie erhalten. (Whole-exome-Sequenzierung bietet eine Buchstabe für Buchstabe Auslesen-von den Regionen der DNA, die übersetzt in die Zelle Proteine.) Sie fanden heraus, dass exponentiell wachsende CLL in der Regel durchgeführt, eine große Anzahl von Treiber-Mutationen — Mutationen, die bestimmte Wettbewerbsvorteile im Wachstum — und schnell das Stadium erreicht, in dem die Behandlung wurde erforderlich. Im Gegensatz dazu, logistisch wachsenden CLL hatten weniger genetische Veränderungen, hatten weniger Arten von Veränderungen, und kam relativ langsam in Richtung der Ebene, die die Behandlung erfordert. Fünfundsiebzig Prozent der Patienten mit exponentiellem Wachstum schließlich gerechtfertigt Behandlung; im Vergleich zu 21% derjenigen, logistisches Wachstum und 67% derjenigen mit unbestimmten Wachstum eventuell erforderliche Behandlung.

Durch die Analyse von Patienten serielle Blutproben gesammelt über einen Zeitraum von Zeit, die Forscher festgestellt, dass die exponentielle CLL wächst nicht nur schneller, sondern auch entwickelt sich schneller, das drehen von neuen Subtypen von Krebs-Zellen, jede mit einem bestimmten Satz von genetischen Anomalien. Whole-exome-Sequenzierung ergab, dass exponential-CLL ist gekennzeichnet durch eine große Vielfalt von tumorzell-Typen und Subtypen, während Logistik-CLL ist gekennzeichnet durch eine relativ weniger abwechslungsreiche Sammlung von Tumorzellen.

Die Informationen vom ganzen-exome-Sequenzierung weiter aktiviert Forscher zu entdecken, die Wachstumsraten dieser Subpopulationen von Zellen innerhalb jedes Patienten mit Leukämie, die identifiziert werden konnten, die auf der basis einer Teilmenge von Mutationen, einige von Ihnen so genannten Treiber. Diese Messungen deutlich gezeigt, dass viele der Mutationen, die stark der Verdacht auf zentral beteiligt CLL Wachstum in der Tat bieten Subpopulationen, die mit diesen Mutationen mit bevorzugtem Wachstum beschleunigen, da im Vergleich zu Populationen fehlt diese vermeintlichen Fahrer. Diese Studien zeigen ferner auf, dass der anschließende Verlauf der CLL Wachstum ist eingeschrieben in die Gene der tumor-Zellen, die früh in der Krankheit Entwicklung. „Wenn der Verlauf der Erkrankung nicht verändert, durch therapeutische Behandlung, die rate und die Muster der CLL Wachstum über die Zeit scheint zu ’spielen‘ gemäß einem vorgegebenen Satz von genetischen Anweisungen,“ Wu bemerkte.

„Die Entdeckung, dass CLL-Wachstum beschleunigt sich in der Anwesenheit einer großen Anzahl von Treiber-Mutationen ist zwingende Beweise dafür, dass diese Mutationen zu tun, in der Tat, verleihen ein Wachstum Vorteil zu Zellen -, dass Sie wirklich „fahren“ die Krankheit“, sagte Michaela Gruber, MD, PhD, von Dana-Farber, das Breite Institut und der Medizinischen Universität Wien, co-lead-Autor der Studie.

Beitritt Gruber und Bozic als co-lead-Autoren sind Ignaty Leshchiner, PhD, und Dimitri Livitz Forscher Getz Krebs Computational Genome Analysis group am Broad Institute, die gemeinsam mit Bozic Methoden entwickelt, um gemeinsam Modell möglich, phylogenetische Beziehungen von Krebs-Zell-Populationen (ich.e, eine Beschreibung der einzelnen subpopulation, die die Geschichte und die Beziehungen zueinander während der Entwicklung des Krebs) und die Integration mit Wachstumsraten mit subclone-spezifische genetische Informationen. „Es ist wichtig, zu Modell alle wahrscheinlichen Eltern-Kind-Beziehungen von subclones korrekt Attribut Unterschiede in den Wachstumsraten zum Treiber-Mutationen“, sagte Leshchiner.

„Durch die Kombination von klinischen Daten mit rechnerischen und mathematischen Modellierung zeigen wir, dass das Wachstum von vielen CLLs folgt bestimmten mathematischen Gleichungen — exponential-und Logistische-jeweils verbunden mit unterschiedlichen zugrunde liegenden Genetik und der klinischen Ergebnisse. Die Integration von tumor-Belastung und ganzen-exome sequencing Daten erlaubt uns die Quantifizierung der Wachstumsraten der verschiedenen tumor-Subpopulationen in den einzelnen CLLs, die Methodik, die potenziell zu informieren, personalisierte Therapie in der Zukunft“, fasste Bozic.